IV期臨床研究REPLACE達到主要複合終點，安吉奧®（利奧西呱）治療對PDE-5i反應不足的肺動脈高壓結果陽性
· 與PDE-5i治療組相比，安吉奧®（利奧西呱）治療組中達到臨床改善的主要複合終點的患者數量翻倍；
· REPLACE研究證實，安吉奧®（利奧西呱）在從PDE-5i轉換為利奧西呱的患者中耐受性普遍良好
· 安吉奧®（利奧西呱）不依賴於NO濃度的獨特雙重作用機制可能是利奧西呱能給PDE-5i反應不足的PAH患者帶來顯著獲益的原因
默沙東近日公布了REPLACE研究的結果。REPLACE研究是一項全球多中心、雙臂、隨機、對照、開放標籤的IV期臨床研究，在22個國家，81個中心開展，旨在評估對5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5i）治療反應不足的肺動脈高壓（PAH）患者，轉換為安吉奧®（利奧西呱）治療的可行性。本項研究達到主要研究終點，且安全性結果與利奧西呱已知的安全性特徵一致。REPLACE研究是拜耳與默沙東合作項目的一部分，其數據已在2020年9月7-9日召開的歐洲呼吸學會（ERS）大會上以口頭報告的形式展示。
REPLACE研究結果顯示對PDE-5i反應不足的PAH患者可從轉換為利奧西呱治療中顯著獲益
REPLACE為期24周的研究，評估了226例肺動脈高壓患者從PDE-5i治療轉換到利奧西呱的臨床效果，這些患者接受了聯合或不聯合ERA的PDE-5i（西地那非或他達拉非）治療但仍處於中等風險。REPLACE研究將患者隨機分成兩組，一組接受PDE-5i轉換為利奧西呱的治療，另一組維持當前PDE-5i的治療方案。
REPLACE研究達到主要研究終點—沒有臨床惡化前提下的臨床改善複合終點。與PDE-5i治療組相比，利奧西呱治療組中達到臨床改善的複合終點的患者數量翻倍（分別為41%和20%）（OR = 2.78；95% CI [1.53-5.06]；p = 0.0007）。不管PAH是哪種類型，治療前使用哪種方案治療，利奧西呱組的改善比例保持一致。
利奧西呱組顯著改善臨床惡化事件患者人數和首次事件時間：利奧西呱治療組發生經判定後臨床惡化事件的患者數量（1%）顯著少於PDE-5i組（9%）（OR = 0.10；95% CI [0.013-0.725]；p = 0.0047）。與PDE-5i組相比，利奧西呱組首次臨床惡化事件發生時間顯著延長（p = 0.007）。
從PDE-5i轉換為利奧西呱，患者耐受性良好：兩個治療組之間的整體不良事件發生率相似（利奧西呱組為71%，PDE-5i 組為66%），但PDE-5i組（17%）的嚴重不良事件發生率高於利奧西呱組（7%）。
利奧西呱不依賴於NO濃度的獨特雙重作用機制可能是利奧西呱能給PDE-5i反應不足的PAH患者帶來顯著獲益的原因。
NO-sGC-cGMP（一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷）是影響肺動脈高壓的重要通路： 生理狀態下，NO是產生於內皮細胞的生物信使，與可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）結合後，催化三磷酸鳥苷（GTP）成為環磷酸鳥苷（cGMP）。cGMP對血管平滑肌細胞的調控發揮重要作用，包括舒張血管、抗纖維化、抗炎症和抑制平滑肌細胞過度增殖。而肺動脈高壓患者中，內皮功能障礙，內源性NO減少，cGMP合成減少，無法發揮正常作用。而且隨著疾病進展，肺動脈高壓患者體內NO水平逐漸降低。
利奧西呱和PDE-5i均是作用於NO-sGC-cGMP通路，但機制截然不同：PDE-5i的通過抑制cGMP的分解來達到增加cGMP的效果，是需要依賴NO來發揮作用的。而利奧西呱具有不依賴於NO濃度的獨特雙重作用機制：在NO缺乏情況下，利奧西呱可以不依賴NO直接與sGC結合，增加cGMP 合成；另外，利奧西呱還可通過穩定NO-sGC的結合，提高sGC對內源性NO的敏感度，合成更多的cGMP。雙管齊下，達到舒張血管，降低肺動脈高壓的作用。這可能可以解釋利奧西呱為什麼可以給PDE-5i反應不足的PAH患者帶來顯著獲益。
利奧西呱作為首個進入中國的可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）激動劑，已於2017年獲國家食品藥品監督管理總局批准用於治療動脈性肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, CTEPH），是國內唯一具備PAH和CTEPH雙適應症的肺動脈高壓治療靶向藥物，目前已進入國家醫保。