PLoS Comput Biol:顛覆傳統!同一位點的突變竟然會產生不同的影響

2020-11-30 生物谷

2018年9月20日訊 /生物谷BIOON /——根據一項由東芬蘭大學完成的最新研究，許多不同腫瘤中KRAS突變的影響差異巨大。KRAS蛋白上相同胺基酸的不同突變對蛋白功能有著不同的影響，因此針對不同的KRAS突變的治療和藥物開發也許需要不同的方式。這項新研究於近日發表在《PLOS Computational Biology》上。


圖片來源：PLOS Computational Biology

人體內蛋白發生突變是導致癌症發生的重要因素，其中最重要的蛋白之一就是KRAS，它的突變在胰腺癌發展中發揮著關鍵作用。KRAS蛋白12號胺基酸-甘氨酸發生突變可能將甘氨酸轉變為其他6種胺基酸，所有的這些突變都會使蛋白失活。這就會導致細胞生長失控，最終形成腫瘤組織。

過去研究認為由於這6種突變都發生在同一個位置，因此產生的效應應該是一樣的。但是事實並非如此，就像這項新研究發現的一樣，不同組織中發生的突變類型的頻率不同。這意味著不同的突變也許對蛋白質功能的影響不同。

研究人員在計算機模擬分子動力學方法的輔助下分析了不同的突變對蛋白質功能影響的差異。結果顯示不同的突變會對蛋白質的動力學產生不同的影響，從而導致對蛋白功能的影響不同。這些差異也許可以部分解釋為什麼不同的組織發生不同突變的概率不同。

這項研究是首個揭示相同位置的不同突變在KRAS蛋白分子水平功能上產生的效應不同的研究。KRAS蛋白質12號胺基酸甘氨酸的突變在直腸癌、肺癌、胰腺癌中很常見，尤其是在胰腺導管腺癌中最常見。而胰腺導管腺癌是預後最差的癌症之一，目前沒有有效的治療方法。

這項發現加深了我們對不同突變的影響的認識。在未來，這將幫助我們開發和選擇靶向突變KRAS蛋白功能的新藥。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Tatu Pantsar et al. Assessment of mutation probabilities of KRAS G12 missense mutants and their long-timescale dynamics by atomistic molecular simulations and Markov state modeling, PLOS Computational Biology (2018). DOI: 10.1371/journal.pcbi.1006458

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