研究揭示帕金森病和阿茨海默病共同的NRF2/MAFF調節機制

2021-01-10 生物谷



神經退行性疾病是老年人最常見的疾病之一，其中兩個典型代表是帕金森病 (Parkinson's disease(PD))和阿爾茨海默綜合症(Alzheimer's disease (AD)。PD和AD分別為兩種不同類型的疾病，然而，越來越多的研究發現，PD和AD有許多相似的特徵。例如，PD和AD都是與年齡相關的疾病；(2) PD和AD都有5%-10% 常染色體顯性

遺傳

；(3) PD和AD都有蛋白質聚合和包涵體形成的異常磷酸化的骨架；(4) PD和AD都顯示線粒體功能障礙和氧化應激；(5)一些PD患者後期也患有有痴呆。


為進一步探究PD和AD這些共同的特徵背後的分子機理，中國科學院昆明動物研究所黃京飛課題組在NCBI-GEO和ArrayExpress資料庫中篩選了9組PD相關的人類的

基因晶片

表達數據集和7組AD相關的數據集進行薈萃分析。分析結果表明PD和AD都在突出囊泡循環(synaptic vesicle cycle)、氨基丁酸能相關的突觸(GABAergic synapses)， 吞噬體(phagosomes)， 氧化磷酸化(oxidative phosphorylation )和三羧酸循環(TCA cycle)代謝通路上有損傷，但是AD在每個通路上富集的基因更多。進一步研究發現AD和PD中共有54個相同的差異基因，其中31個下調基因上遊序列都含有NRF2結合併調控的抗氧化應激區域(antioxidant response element (ARE))。NRF2是一個轉錄調控因子，在細胞處於氧化應激狀態下，NRF2通過識別並結合到包含ARE序列基因的啟動子上，調控這些抗氧化應激的基因表達，保護細胞免受氧化應激損傷。NRF2的轉錄調控作用與小MAFs的表達量相關，過量表達的小MAFs能夠抑制NRF2的轉錄調控作用。我們的研究發現，在AD和PD中儘管NRF2表達上調，31個包含ARE區域並由NRF2調控的靶基因卻是下調的。進一步研究發現MAFF表達量幾乎是NRF2的2倍而且MAFF和31個基因呈負相關。因此，我們結果表明MAFF在PD和AD疾病中與NRF2的轉錄調控作用失調密切相關。


該研究成果在線發表於Journal of Alzheimer's Disease。黃京飛課題組的博士生王倩、研究生李文興是本論文的共同第一作者。李功華副研究員和黃京飛研究員是論文的共同通訊作者。該工作得到了National Basic Research Program of China (Grant No. 2013CB835100) 的基金資助。(

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