蛋白質晶片-未來臨床診斷的縮影

2020-11-25 生物谷

編者按：隨著生命科學研究的不斷深入，作為蛋白質組學重要研究工具、以高通量著稱的蛋白質晶片發揮了越來越重要的作用。到底蛋白質晶片包含哪些內容，其發展趨勢如何呢？

廣州博翀生物科技有限公司市場總監李陽長期從事生物晶片、蛋白質晶片的研發和應用開發工作。日前，生物谷有幸採訪到了李總，請他分享了對蛋白質晶片領域未來前景的看法。

生物谷：李陽博士您好！據了解您從08年開始從事生物晶片的研究工作，能簡單介紹一下您的研究經歷嗎？為何會選擇蛋白質晶片這一領域？

李陽：對，我08年到上海交通大學陶生策教授讀書，開始接觸蛋白質晶片。陶老師應該是中國蛋白質晶片領域做得最好的專家。我開始做了一個多重PCR的晶片，可以在一個反應中同時進行100個PCR 反應，後來參與了一部分結核分枝桿菌蛋白質組晶片的構建，該晶片是世界上唯一的一個基於重組蛋白的結核桿菌的晶片，包含4，000個重組蛋白，影響很大。後來我到艾比瑪特公司做抗體晶片，建立了超高通量的抗體晶片平臺，還做了一些疾病樣本的檢測的應用開發。蛋白質晶片是一個比較新的技術領域，當時覺得這個技術很酷，就來學了，後來是因為興趣，它的優勢很明顯，將來在蛋白質組學和疾病檢測方面一定有很廣泛的應用。

生物谷：我們知道博翀生物主要從事蛋白質晶片的產品和技術服務，那麼什麼是蛋白質晶片？包含哪些類別？又有哪些應用？蛋白質晶片目前在國內外的發展現狀是怎樣的？

李陽：蛋白質晶片，更確切是叫法是蛋白質微陣列，它的概念其實非常簡單，就是把多個蛋白質以陣列的形式固定在基片上。它的核心還是蛋白質本身，只是實現了多個蛋白質同時檢測（高通量），因此，效率調高了，工作減少了，用得樣本也減少了，一次實驗獲得的數據增多了。我的導師陶生策教授曾經總結蛋白質晶片，最關鍵的就一個詞就是「addressable」，可尋址，即對每個蛋白質打上一個位置標籤，這樣就能相互之間分辨，我想這就是理解蛋白質晶片最核心的一點。既然蛋白質晶片的本質還是蛋白，所以它的種類也是按照蛋白分類的，常見的有這幾種：第一種是抗體晶片，用來檢測樣本中的抗原，現在市面上常見的細胞因子抗體晶片、磷酸化抗體晶片；第二種是重組蛋白質晶片，這是我們公司主要的產品。我們有一款結核分枝桿菌的蛋白質晶片，一張晶片上涵蓋了所有的結核桿菌的蛋白質，一共4000多個，這是陶老師實驗室開發的。我們還有一款人類蛋白質組晶片，HuProt， 包含了近20，000個人的蛋白質，這是世界上最高通量的蛋白質晶片，是約翰霍普金斯大學的朱衡教授開發的。這類晶片用途很廣泛，就相當於你有20，000個蛋白質，想像一下，可以做各種各樣的應用，舉個例子，你可以通過一張晶片，檢測這20，000個蛋白質中哪些可以和你感興趣的目標蛋白有相互作用，做機制研究，也就是蛋白-蛋白互作，還可以用於DNA/RNA-蛋白互作，小分子靶標發現等。去年陳竺院士和陶老師合作在PNAS上發了篇文章，主要研究砷劑的抗腫瘤作用，用的就是這款晶片；它還可以用來發現腫瘤的血清標誌物，還可以用來評價單克隆抗體的特異性，等等；第三種就是凝集素晶片，它是研究糖生物學一個非常有用的工具。我們的凝集素晶片經過優化，包含56個凝集素，可以檢測糖蛋白或者體液，比如血清，唾液中蛋白的糖修飾，最酷的是，我們可以做活細胞表面糖修飾的研究。

對於蛋白質組晶片，主要在於蛋白質庫本身，做得最高通量的就是我剛才講的約翰霍普金斯朱衡教授的人類蛋白質組晶片，國內我們有結核分枝桿菌的蛋白質組晶片，技術上沒有多大的差距。從商業化角度，國外，尤其是美國已經形成了產業，比我們要走得靠前。我們主要立足國內的科研市場，匯總國內外比較好的蛋白質晶片產品，萬裡長徵邁出了第一步，相信將來會迎來一個爆發期。

生物谷：您剛才講到人類蛋白質晶片可以用來做腫瘤標誌物研究，具體是什麼樣的標誌物？是做診斷用的嗎？

李陽：是的。我們知道，腫瘤的早期診斷是非常重要，而目前的早期診斷標誌物大多數其實非常不好用，AFP和PSA算是很好的，所以，整體來講，腫瘤早期診斷標誌物還處於發現階段。另外，血清裡的信息非常豐富，而且血清是臨床檢驗中最好的樣本，因此很多標誌物的尋找都基於血清，比如CTC，CTDNA，microRNA，外泌體等等，除此之外還有一種非常重要的分子，就是抗體。腫瘤發生過程中，人體會產生免疫響應，其中一個結果就是在血液種產生了針對腫瘤異常變化的抗體，這個作為腫瘤診斷的價值已經被闡述的非常清楚了，尤其是可以作為早期診斷，可提前臨床症狀1-5年被發現。目前，它的診斷價值逐漸被開發，比如用於肺癌診斷的商業化產品EarlyCDT在歐美廣泛使用，還有我國上海肺科醫院的周彩存教授團隊開發的7個自身抗體檢測試劑盒已經獲得CFDA批准；乳腺癌診斷也有一個產品，Videssa Breast，也已經在美國上市。自身抗體作為早期診斷指標優點是特異性比較好，但是靈敏度偏低，主要是由於個體差異和腫瘤的異質性造成的，所以普遍採取的方式是做一個Panel，多個自身抗體聯合診斷，這樣靈敏度就上去了。實際上，檢測抗體比較難，質譜和測序都不適用，主要的方法有SEREX，SERPA等，但是由於技術本身的限制，難以涵蓋所有的潛在的標誌物，而我們的人類蛋白質晶片天生可以作為最高通量的抗原晶片來系統性檢測血清的自身抗體，這個優勢是不言而喻的，因此，它在腫瘤早期診斷、預後評估標誌物的發現方面有很廣泛的應用，當然，除了腫瘤，自身免疫性疾病以及具有自身免疫性疾病特徵的其它疾病，比如糖尿病，老年痴呆症等疾病，都是一個很有效的標誌物篩選的工具。還有一點很重要但會被很多人忽視，在進行標誌物篩選的過程中，需要大量樣本的統計學評價，才能建立有效的Panel，而這需要非常標準的操作平臺，這個工作只能放在公司做，在實驗室小規模做一做很難獲得確切的結論。

生物谷：這個還是停留在研發階段，蛋白質晶片是否可以應用到臨床？您對蛋白質晶片未來發展的方向是怎麼看的？

李陽：我認為蛋白質晶片將來一定會在臨床檢驗中大有可為。隨著生物技術的進步，各種複雜的疾病可以得到診斷，精準醫學的發展也促使個體化醫療，因此，多個參數聯合診斷是發展趨勢，這正是晶片技術的優勢。當然，這裡面面臨很多的挑戰。一個是需要根據疾病或疾病細分亞型建立多參數診斷指標以及聯合分析的方法；二是需要基於蛋白質晶片的自動化設備，博奧生物在基因晶片領域做出了很好的榜樣。我想將來會有一天，可以實現直接把血液丟進儀器，所有涉及蛋白質的指標的檢測全部在一張晶片上完成，自動生成各種具有診斷和體質評估結論的報告單。

生物谷：您認為蛋白質晶片和其他檢測技術相比有什麼主要優勢呢？

李陽：蛋白質晶片有很多的優勢，最突出的一點就是高通量，在一個反應中可以檢測成千上百的指標，而且每個指標之間基本上沒有相互幹擾，這是其它檢測技術很難做到的。第二，微型化，所以樣本消耗量很少，對於比較珍貴的臨床樣本就是非常大的一個優勢；第三，靈敏度很高。蛋白質晶片上固定的蛋白，雖然量少，但是局部濃度很高，檢測樣本時有一個濃縮的效應，並且通過級聯放大和螢光檢測，可以現實高靈敏度檢測。第四，可以實現定量。在檢測時可設定標準曲線，這樣的可以做定量檢測，當然，這個需要標準品可獲得的前提下。

生物谷：博翀生物的定位如何？將來發展方向如何？

李陽：我們公司的核心是蛋白質晶片，我們的核心團隊在蛋白質晶片領域有豐富的經驗，我們建立了完善的蛋白質晶片平臺，我們在蛋白質晶片領域已經建立了技術壁壘，因此，我們會圍繞蛋白質晶片開展一系列的產品研發和產業轉化。一方面，基於我們目前的產品體系，比如HuProt人類蛋白質組晶片、結核桿菌蛋白質組晶片、大腸桿菌蛋白質組晶片和酵母的蛋白質組晶片，還有凝集素晶片和抗體晶片，提供專業的平臺和技術服務，主要是針對科研院校和臨床醫生；另一方面，針對任何物種，比如病毒、細菌等，我們目前建立了一套方法，可以快速地製備蛋白質組晶片，這個主要是與特定需求的科學家合作開發。還有，面向臨床檢驗，我們也和醫院、研究所合作，開展項目合作和產業轉化。同時，我們也在拓展海外市場，比如結核桿菌蛋白質晶片通過美國CDI公司，韓國GeneOn生物已經在北美、歐洲和日韓等地建立了營銷網絡，在國際市場上也贏得了良好的口碑。博翀，作為高新技術企業，在蛋白質晶片的臨床轉化和產業化方面有能力、有義務承擔一分職責，希望同各合作夥伴、客戶密切合作，共同推動中國生物技術的發展。

李陽

廣州博翀生物科技有限公司市場總監。2008年開始從事生物晶片的研究工作，建立了基於晶片的多重PCR技術和超高通量抗體晶片的技術平臺，在Lab on a chip等發表了多篇學術論文，授權專利2個。（生物谷Bioon.com)

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