2018年3月6日，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心陸劍課題組在國際知名學術期刊RNA上以長文形式在線發表題為「MicroRNA Duplication Accelerates the Recruitment of New Targets During Vertebrate Evolution」（doi:10.1261/rna.062752.117）的研究論文。該論文報導了脊椎動物中miRNA複製之後發生的功能分化及miRNA複製在進化過程中對新靶位點招募的促進作用。
miRNA是一類生物體內源表達的長約22鹼基的非編碼小RNA，通過種子序列互補配對的方式識別靶基因mRNA並調控其表達。由於這種較短的配對方式，一種miRNA通常有上百個靶基因，一個靶基因也可以同時被多個miRNA調控。這種「多對多」的作用方式決定了miRNA：mRNA相互作用調控網絡的複雜性。那麼miRNA是如何起源和演化的呢？早在2008年，陸劍研究員便開始從演化生物學角度研究動物中非編碼小RNA的調控機理和演化模式。他提出的「出生-死亡」模型揭示了絕大部分新miRNA在演化中快速產生和快速死亡（Lu et al. 2008a），並發現正向選擇是果蠅中新miRNA產生的驅動力（Lu et al. 2008b）。之後他在群體基因組學水平上系統地研究了miRNA調控系統變異和人類轉錄組多態性的關係（Lu & Clark, 2012）。
那麼，哪些特徵可以使新產生的miRNA在演化過程中更容易被保留下來呢？近年來，陸劍課題組對這一問題進行了研究。基因組中很多miRNA是成簇存在的，形成多順反子結構被共同轉錄。陸劍課題組發現同簇不同家族的miRNA在功能上有趨同進化的現象，並提出了「功能共適應模型」來說明成簇存在的miRNA在演化過程中更容易積累適應性突變並被自然選擇所保留下來 (Wang et al. 2016)。在剛剛發表的這項研究中，陸劍課題組通過系統性地研究人類不同組織中小RNA的表達譜，並結合靶基因的預測以及已發表的實驗數據，發現基因複製產生的旁系同源miRNA在基因表達和靶基因偏好上存在廣泛差異，具有相同種子序列的旁系同源miRNA（Duplicated miRNAs）比單拷貝的miRNA擁有顯著更多的靶基因。通過比較基因組學分析，他們認為miRNA複製為新產生的靶位點提供了更為廣泛的共進化環境，從而使那些靶位點更容易產生功能並在進化過程中保留下來。
通過在四種哺乳動物（人，恆河猴，非洲綠猴，大鼠）的腎源細胞系中過表達let-7a和let-7b，結合高通量測序和轉錄組深度分析，進一步驗證了miRNA複製之後不同拷貝對靶基因有不同的偏好性，並發現let-7靶位點的獲得和丟失與不同物種間基因表達演化相關。
microRNA複製之後的功能分化及與靶位點的協同進化：A.人類基因組中各種不同類型保守miRNA的數目；B.旁系同源多拷貝miRNA比單拷貝的miRNA 擁有顯著更多的靶基因；C.旁系同源多拷貝miRNA與單拷貝miRNA的靶基因進化過程差異比較示意圖。
陸劍研究員為該論文的通訊作者。生科院博士後羅俊傑（現為中國農業大學北京市食品營養與人類健康高精尖創新中心崗位科學家），生命科學聯合中心博士生王奕蓉、袁健是論文的共同第一作者，生科院本科生趙志磊（現就讀於普林斯頓大學）參與了該研究。該工作得到了國家科技部、國家自然科學基金委、中組部青年千人計劃以及北大-清華生命科學聯合中心的資助。
編輯：白楊
責編：山石