圖中晶片它可被用於微流體系統，以分析單個細胞樣本中的基因組信息
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Amber Dance. (2017) The making of a medical microchip. Nature, 545(1038): 511-514.
張潔/編譯
加利福尼亞大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）Dino Di Carlo實驗室的生物工程師們長時間穿著從頭裹到腳的清潔服，待在潔淨室裡。潔淨室裡的空氣已經經過過濾，以確保無顆粒存在。在這間潔淨室裡，工程師們努力地改進一種感光材料。該材料在藍色或紫色光照射下，會變硬。因此，房間裡的照明是奶黃色燈光。
除了他們，醫療晶片領域的很多實驗室也在開發新工具，以用於準備和分析血液和其它流體樣本，診斷遺傳異常，如癌細胞攜帶的突變。一般來說，這類分析工具都不需要在潔淨室內開發，但微流體晶片需要液體穿過非常狹窄的通道。這種通道狹窄得即便是一粒塵埃，都有可能令其堵塞。因此，開發這類工具需要在潔淨室內進行。理論上，這套被封裝在載玻片大小的晶片上的檢測技術可以快速自動地進行診斷工作：放入樣本，輸出結果；而且該操作非常簡單，即便新手都可以操作。但實際上，這套裝置通常不是這樣運作的，在檢測之前，我們必須對樣本進行預處理。
Di Carlo等研究人員正在努力克服這些缺點，以使晶片更容易被製造出來，便於試驗。他們正在解決的問題包括：小空間內預測液體的行為、降低晶片成本，同時提高檢測效率。日本衝繩科學技術大學院大學（Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University）的化學工程師Amy Shen指出，解決這些問題需要跨學科合作。多學科合作開發醫療晶片，有助於減少開發時間和開發成本，從而加速遺傳和傳染病的診斷。
微流控迴路使科學家能夠處理珍貴或有限供應的樣品，利用較少的試劑，得到更多的結果。分析微量樣本，意味著可以並行地檢測多個樣本，並且速度很快。因為只有機器才能操縱這麼小的體積，所以微流體有利於自動化，從而減少人為誤差。理想情況下，即使沒經過培訓的技術員也可使用這種技術。
但目前距離實現這個目標還很遙遠。迄今為止，開發人員都重點關注用於分析血液和其它體液中的DNA或RNA的微型化過程，例如通過創建微型化的聚合酶鏈式反應（PCR）機器來複製和定量稀有基因序列，或採用螢光探針進行核酸雜交實驗。因此，微晶片方法通常需要對生物材料進行預處理，例如去除會干擾反應的成分。法國國家科學研究院（Centre national de la recherche scientifique）研究總監、微流體公司Fluigent的科學創始人Jean-Louis Viovy表示，目前主要的瓶頸是「試圖擴大微流體工具箱，以便在無需預處理的情況下，直接分析檢測樣本。
Di Carlo的實驗室開發出了一款特定樣品製備方法——分離循環腫瘤細胞（circulating tumour cells, CTC）。該方法可以揭示腫瘤起源和攜帶的突變的血液標誌物。為了生產晶片，實驗室使用一種名為光刻技術的常用技術，使用透明橡膠製造晶片。在潔淨室中，工程師將液體混合物放在矽片圓形板上——一種用於生產計算機微晶片的材料。然後，模仿半導體工業，使用黑色「光掩模」覆蓋聚合物。緊接著，他們用紫外光照射通道部分。這一部分液體固化，去除未曝光區域的光刻膠，從而形成晶片的負性光刻。
隨後，Di Carlo實驗室的工程師搬到正常的實驗室。他們將液體PDMS倒在負性光刻鑄件上，並在65℃下烘烤，以使PDMS硬化。最後，他們將玻璃片融入到PDMS的底部，創建了一個具有果凍外觀的晶片原型。整個過程大約需要一天。
Di Carlo表示，一旦他們確定了哪個設計有效，就會採用與製造塑料玩具相同的工藝製造塑料晶片。
大多數微晶片製造技術得到的都是二維的設計。但某些情況下，3D結構才有用。在一個晶片設計中，Di Carlo使用一個磁場將液體從狹窄的通道引導到另一個更寬、更高的通道裡。當流體進入較大的通道，會開始膨脹，表面張力會使其形成一個球體，也就是液滴。Di Carlo指出，這就像是納米級的移液器，靠手工是無法完成這個過程的。這種劃分使液體在晶片中變成多個小液滴，可以同時進行很多測試。
為了製作3D晶片，科學家通常不得不將連續的聚合物層疊在光刻模具中。但是3D列印改變了這一現狀，因為它既不需要專業知識，也不需要太多的設備，僅入門級別的設計師就能夠使用這一技術。荷蘭瓦赫寧根大學（Wageningen University）的化學家Vittorio Saggiomo在家突然想到一個點子。此前他用3D列印技術列印了很多塑料工具，如小燈或移液器支架，以及一些有趣的小玩意兒，如鳥舍。直到某一天，他為了打磨表面，把3D列印的「星球大戰」頭盔浸入丙酮裡，但浸泡時間太長，以致於頭盔溶解了。他意識到他可以以同樣的方式來列印微型通道。
Saggiomo和他的同事、化學家Aldrik Velders改進了這一技術，以在實驗室合成晶片。他們使用3D印表機創建他們所需通道的形狀，並將該塑料浸泡在PDMS中。然後將其放入丙酮中浸泡過夜，溶解塑料，留下的部分就是微晶片。Saggiomo和Velders利用這個技術製造交錯複雜的通道。例如，他們設計了一個由彎曲通道包圍的直線通道的晶片。 Saggiomo表示，用戶可以在彎道內加入熱或冷的液體，從而改變樣品的溫度（例如，PCR反應需要複雜的溫度控制）。
即使採用標準製造程序，晶片設計師也越來越有創意，諸如使用人字紋、角和曲線等通道布局。Di Carlo指出，雖然該領域正在開始制定標準化設計，但流體通道的設計可變性還是很大的。
晶片設計師也在努力預測該層面的流體動力學。巴黎微流體公司Elvesys創新中心的工程師Walter Minnella表示，微流體的基礎物理學與常規大體積的水完全不同。微流體層面上，一些力（如重力）變得可以忽略不計，而高表面積與體積比會增加表面張力，並且流體和通道壁之間的相互作用也變得非常重要。Di Carlo認為，微流體的水溶液變得粘稠，與蜂蜜相似，但沒有波浪。因此，流體運動是可以預測的——但是，Di Carlo估計，這種預測仍然可能需要超級計算機花費一兩天來解決，反覆模擬是不切實際的。因此大多數科學家仍然選擇使用一種經驗性的方法，即構建、測試和重複（見「晶片小知識」）。
構建微流體晶片的第一步往往是使用AutoCAD、Adobe Illustrator或SolidWorks等軟體。加州大學洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）生物工程師Dino Di Carlo指出，他們通過軟體來設計晶片上的管道。微通道中的流體流動是可以預測的。但是預測需要大量運算，這要靠超級計算機才能完成。大多數研究人員更願意迭代地設計晶片，即進入設計晶片—測試—根據測試結果調整設計—再測試的循環，直到達到他們預期的液體行為。軟體在其中也起到一定作用。法國國家科學研究院的學者、Fluigent微流體公司科學創始人Jean-Louis Viovy表示，Fluigent可以提供軟體工具來幫助研究人員調整晶片設計。
Di Carlo的團隊建立了液體行為模擬工具uFlow。他們意識到微流體晶片通常包括重複元素，例如分割液體的S曲線或柱，因此在使用超級計算機來分析時，以每類設計元素為單元，研究其對液體行為的影響。同時，uFlow把每一個元素的終端輸出，作為下一個元素的起始輸入，從而在模擬複雜通道形狀的同時節省處理能力。
一旦研究人員找到了理想的晶片設計，他們便可以自己生產，或訂購定製晶片。麻薩諸塞總醫院（Massachusetts General Hospital）的Shannon Stott等人與Stratec旗下的日本電子巨頭Sony公司籤訂合同，使用索尼公司生產藍光光碟的機器來製造血液分選晶片。
還有標準的微流體晶片可用於執行常用功能。有很多供應商提供這種晶片：比較熱門的選擇包括安捷倫科技公司（Agilent Technologies）、英國Dolomite of Royston公司，以及本文中提到的Fluidigm和Fluigent公司。
麻薩諸塞州總醫院（Massachusetts General Hospital）的機械工程師Shannon Stott和她的團隊在確認最終設計之前，先後建立了一個晶片的多次迭代。他們的晶片主要用於液體活檢——一種基於血液的遺傳線索檢測和診斷疾病的方法。他們的目標是建立一個可從微創血液樣本中淨化和分析循環腫瘤細胞的系統。他們把這個設計稱為CTC-iChip ——i代表inertial focusing，慣性聚焦，將細胞按特定路線前往準確的位置，這樣它們便能在與流體壁相撞時被均勻地拉伸（見「晶片解剖」）。除此之外，該晶片使得團隊能夠對患者血液樣本中的循環腫瘤細胞進行計數，並研究其遺傳組成。
CTC-iChip由塑料製成，它將三個步驟整合到一個設備中。第一階段，晶片剔除了不必要的血液成分。科學家們用磁珠標記白血球，然後將液體通過包含一系列塑料柱的腔室。較小的物質，如紅細胞和蛋白質會自如地穿梭在柱子「森林」中。更大的細胞，如白細胞和稀有的循環腫瘤細胞會在森林裡跌跌撞撞。當它們與腔室壁碰撞發生反彈後，就會進入第二階段，即S彎道或「擺動器」，細胞會在這裡排成行。第三階段，該設備使用磁鐵分離出白細胞，留下循環腫瘤細胞。
Di Carlo的實驗室使用一些點綴在側邊的通道，開發了分選血液樣品的微流體方法。他的前學生SJ Claire Hur（現在就職於約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University））注意到更大的細胞被困在由微流體通道擴大而形成的旋渦中，這就像葉子和垃圾在河流中的彎曲或巖石中積累一樣。該團隊設計了一個由Vortex Biosciences公司生產的系統，並利用該系統分離CTC，以進行進一步分析。在一項臨床試驗中，研究人員利用該晶片檢測循環腫瘤細胞上的生物標誌物，以此檢測腫瘤對特定免疫療法的響應。
該系統不僅包括Vortex晶片，還包括外部管道和促進樣本進入系統的泵，以及回收純化的CTC餾分收集器。整個設備比微波爐稍微大一些，這使得它不像一個集成在晶片上的實驗室（lab-on-a-chip），更像是實驗室中的晶片（chip-in-a-lab）。
Di Carlo表示，一般來說，chip-in-a-lab就夠用了。它仍然比常規方法節省資金，並通過減少實驗者誤差來提高輸出。但是，一個真正的晶片實驗室可以為發展中國家的診所或現場站點提供快速的基因檢測，因為在這些地方採購和運行PCR機器或離心機來分離血液樣本可能是不切實際的。
工程師們提出了各種可能的解決方案。例如，一些工程師在開發廉價的紙制設備，以放大和檢測血液樣本中感染性微生物的基因。德國Hain Lifescience公司已經設計了可以檢測特定DNA序列的條帶測試。有些工程師則可以通過檢測APOE基因是否存在突變，來評估個體患阿爾茨海默病的風險。其他工程師還可以報告與強直性脊柱炎（會影響脊柱）相關的基因。
密西根州立大學（Michigan State University）環境工程師Syed Hashsham正在開發一種基於晶片的癌症和傳染病領域遺傳診斷裝置。他認為，我們必須簡化一切。為了降低生產成本，使晶片可現場密封，他拋棄了現場條件下難以密封的矽基晶片，換成了使用雷射切割，並可用膜密封的塑料晶片。
另一個挑戰是如何在現場檢測出足夠多的稀有遺傳物質。標準方法，如PCR需要反覆加熱和冷卻樣品到精確的溫度。但是，正如Hashsham所說的那樣，要設計一款可以在這些溫度之間準確切換的小型廉價可攜式機器並非易事。在這種情況下，熱循環根本無法實現。
鑑於此，Hashsham轉而採用了另一種序列擴增方法。他使用自己開發的手持式微流體「Gene-Z」來識別和定量已知序列，如指示癌症的微小RNA或感染性生物體的基因。該晶片採用環介導等溫擴增（loop-mediated isothermal amplification）技術，同時採用的是一種不同於PCR的酶，該酶不需要溫度循環。研究人員將體液樣品（例如痰）與螢光染料混合，隨後將其混入反應中製備好的DNA中，接著使用注射器將其注入到通向16個單獨腔室的通道中。值得注意的是，他們已提前往腔室中加入DNA擴增試劑、使其乾燥，以備反應。反應完成後，設備使用發光二極體和傳感器來檢測染料（指示陽性反應）。
Hashsham表示，整個設備只有iPod Touch那麼大，成本不超過200美元。每塊一次性晶片包括64個室，可以檢測共計四個樣品，成本不到一美元。他驗證了Gene-Z對100多種疾病的檢測結果。他指出，現在的挑戰是說服資助者製造不會立即獲利的設備，因為他希望將其部署在諸如非洲等地區。因為在這些地區，快速診斷可以改變醫學實踐，挽救生命。
把想法轉化為商業實踐非常困難，這一點Shen十分贊同。她指出，如果成本太貴，或者不符合現有的製造流程，那麼大公司就可能不會去設計。這使得微流體從實驗室走向臨床可能需要很長時間。雖然差距的確存在，但是S很認為她們正在慢慢彌合這一差距。最終他們肯定會成功的。
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