近日，四川大學華西藥學院李國菠副教授課題組在Acta Pharm Sin B上在線發表研究論文（https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.01.018），報導了一種錨定藥效團用於藥物發現的通用工具AncPhore。
高效地發現針對特定靶蛋白的新的先導化合物仍然是創新藥物研究與開發（R&D）中的一項重要任務。作為經典的計算機輔助藥物設計方法之一，藥效團方法在藥物發現領域得到了廣泛的應用，它主要基於生物靶點對配體的分子識別中觀察到特定的分子相互作用這一概念。通常，藥效團模型被定義為化學相互作用（例如氫鍵、電荷和疏水性接觸）及其空間排列的集合，這使得目標蛋白質或一組化學多樣性活性配體的相互作用模式合理化，廣泛的應用於虛擬篩選、從頭設計和潛在化合物優化。目前，許多藥效團模型程序（如Pharao4和Pharmer5）已經建立，並已成功地用於各種藥物發現項目。然而，儘管取得了這些成功，在面對降低目前昂貴的總體藥物研發成本方面的實際需求時，藥效團方法還沒有實現其預期的全部潛力。
基於以上背景，四川大學華西藥學院李國菠副教授開發了AncPhore，一種多用途的藥物發現工具，其特點是藥效團特徵分析和錨定藥效團（即最重要的藥效團特徵）引導分子擬合和虛擬篩選。使用AncPhore對許多蛋白質-配體複合物進行的比較分析表明，錨藥效團特徵在生物學上很重要，通常與蛋白質保守特徵相關，並且對結合親和力有重要貢獻。AncPhore的性能評價表明，考慮錨定藥效團特徵的特殊貢獻和多樣性，AncPhore對包括金屬酶在內的不同類型靶蛋白的預測能力有了顯著提高。
為了證明AncPhore的實用性，他們篩選了市售化合物，發現了一組結構多樣的金屬β-內醯胺酶（MBLs）抑制劑，其中化合物4和6對VIM-2、NDM-1和IMP-1 MBLs有較強的抑制活性。VIM-2:4複合物的晶體學分析揭示了化合物4與VIM-2的精確抑制模式，與所定義的錨定藥效團特徵高度一致。此外，還利用AncPhore對吲哚胺/色氨酸2,3-雙加氧酶（IDO/TDO）進行了先導化合物的發現。
這項工作揭示了錨定藥效團作為靶向藥物發現的一個有價值的概念，並說明了錨定藥效團有效識別不同類型蛋白質靶點的新抑制劑的潛力。