國內CAR-T產品現狀:多數處於臨床研發階段,較國際進展仍有較大差距

2020-11-27 手機鳳凰網

時至今日，腫瘤(也稱癌症)仍然是公眾健康的最可怕殺手，免疫療法被認為是攻克癌症最有希望的手段，去年一度成為免疫腫瘤學領域數量最多的在研藥物，而其中的CAR-T治療宛如一匹黑馬，總體增幅最大。CAR-T治療近幾年在國內外迅速發展，大量的生製藥公司加入其中，可謂百花齊放。

CAR-T療法

CAR-T 療法即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，1989 年這個概念被提出，通過基因工程技術，將患者T細胞激活，並裝上定位導航裝置CAR(腫瘤嵌合抗原受體)，將T細胞這個普通「戰士」改造成「超級戰士」，即CAR-T細胞。能夠精準、快速、高效的消滅腫瘤細胞，且有可能治癒癌症，相比其他細胞治療，這是一種非常有前景的新型腫瘤免疫治療方法。

2019年3月和2020年3月管線變化對比(TAA，腫瘤相關抗原;TCR，T細胞受體;TIL，腫瘤浸潤淋巴細胞;TSA，腫瘤特異性抗原)

全球範圍內的 CAR-T 現狀

目前為止，全球範圍內已獲批上市的CAR-T 產品有三款，分別是諾華(Novartis )的 Kymriah(主要用於B細胞急性淋巴性白血病的治療)，以及吉利德(Kite)的 Yescarta (主要用於B細胞非霍奇金淋巴瘤治療)，和 Tecartus(今年7月獲批，用於復發或難治性套細胞淋巴瘤治療)，這三者均以 CD19 為靶點。

國內CAR-T現狀

中國CAR-T研究數量在世界各國名列前茅

居美國之後，我國是世界第二大進行CAR-T臨床研究的國家。目前為止，單單就臨床研究數量而言，我國在世界各國名列前茅。全球CAR-T臨床試驗數量已高達718項，截止今年3月，中國已正式開展臨床試驗148項，僅次於美國位居第二，共涉及CAR-T細胞治療產品131個。研究靶點除了明星靶點CD19，還包括CD22、BCMA，CD20等多個靶點，腫瘤類型以血液腫瘤為主，有急性淋巴細胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多發性骨髓瘤(MM)等。

國內CAR-T研究進展

目前國內 CAR-T 類產品申報上市的有兩個，分別為復星凱特的 3 類藥益基利侖賽注射液以及藥明巨諾(02126)的 1 類藥瑞基侖賽注射液。其他大多處於臨床研究階段，國內CAR-T進展詳情如下表：

中國企業百花齊放

顯而易見，研究最多的是治療血液瘤的靶向CD19的品種，而最特別的研究，當屬上海細胞治療工程技術研究中心集團有限公司正在研發的非病毒載體CD19 CAR-T細胞注射液(BZ019)，相比其他療法，該療法採用非病毒載體，優勢明顯。從理論上講，採用非病毒載體，可以避免病毒在轉染過程中重新複製，安全性更高。另外，這種療法會產生更多的記憶T細胞，可以更好防止癌症的復發。而且相比病毒載體，非病毒載體在轉染環節成本更低，可以進行更多次的嘗試，進行多基因轉染，利用多個靶標來定位實體瘤細胞，從而有可能提高CAR-T細胞治療實體瘤的有效率。

此外不得不說上海科濟生物研發出的國際上首個靶向Claudin18.2的實體瘤CAR-T療法，Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌症類型的潛在治療靶點。CT041已被中國國家藥品監督管理局(NMPA)和美國FDA批准進入臨床試驗。且在一個月前的10月5日，美國食品藥品管理局(FDA)授予科濟生物靶向Claudin18.2 自體嵌合抗原受體T細胞(CLDN18.2 CAR-T)「孤兒藥」稱號，用於治療胃腺癌和食管胃結合部腺癌， 這一矚目的成績領跑全球，給實體瘤領域帶去希望。

Claudin蛋白

另外還有亙喜生物的GC007g注射液(通用CAR)，同種異體CAR-T療法，這種療法在因靶點丟失造成的腫瘤復發方面的效果被認可，這也是將是CAR-T療法的一大發展趨勢。

上海恆瑞達生也於10月20日傳來喜訊，其雙靶點CAR-T細胞候選產品抗CD19-CD22 T細胞注射液的臨床申請獲得受理，這是國內首個獲得臨床受理的雙靶點CAR-T候選產品。在此之前，該企業已有3款CAR-T產品在一期階段。

CAR-T療法面臨諸多挑戰

隨著CAR-T藥企新藥上市申請的陸續提交，CAR-T療法市場前景十足，然而，CAR-T療法仍然面臨技術的天花板。

首先眾所周知的一點，就是實體瘤領域的挑戰。現有療法大都集中在血液瘤， CD19是血液瘤中效果最好的靶點。在實體瘤的靶點選擇中，腫瘤特異性抗原屬於最理想的靶點，然而，實體瘤的腫瘤特異性抗原非常少，現有的靶點缺乏特異性，靶向性不足，不可避免會出現脫靶效應。另一方面，由於實體瘤的異質性，即使找到了安全的靶點，療效也無法保證。

此外，還需考慮腫瘤微環境對於CAR-T細胞的影響，如何保持細胞的增殖和殺傷活性也是一個問題。

腫瘤微環境

除了實體瘤領域有待突破，在血液瘤方面，CAR-T療法也面臨諸多挑戰。雖然血液瘤方面療效很好，但明顯適應症較少，而且大多尚在臨床階段，國外臨床試驗中出現患者死亡事件也不是新鮮事，這無疑是CAR-T技術必須竭力解決的現實難題。

結語

創新政策支持下， CAR-T細胞產品層出不窮，但我國CAR-T細胞治療與國際進展仍無法媲美，擁有非常廣闊的探索空間。目前大多數仍處於臨床研發階段，其療效和安全性等均需要時間來證明。

（編輯：張金亮）

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