適應性設計加速抗腫瘤新藥的研發-法規與案例

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近年來，國家大力鼓勵創新藥的研發。在抗腫瘤治療領域，研發的熱潮更加迅猛。很多企業在研發的各個環節，都在不斷尋找新的途徑來加速藥物的研發，提高研發的效率。在這種大的背景和形勢下，傳統的臨床試驗設計本身具備的一些不足越發明顯。傳統的臨床試驗設計指的是對試驗的數據僅在研究終止時做一次有效性分析，在試驗過程中沒有進行分析或者修改的研究設計。它的不足或者缺陷，包括幾個方面：首先，時間和金錢成本相對較高。第二，對試驗整體和某些重要部分的把握度不夠。由於它基於前期有效的數據進行設計，有可能存在較大的偏差，因此如何根據累積的數據對試驗設計進行改進，從而修正最開始設計時的偏差，就成為試驗設計需要考慮的重要的問題。適應性設計是為這種不足提供了一個很好的解決方式。

適應性設計的類型及案例分析

適應性設計是按照預先設定的計劃，在期中分析時候，根據試驗期間累積的數據，對試驗做出相應調整的設計。這是一個簡單的它的操作的示意圖。

相較於傳統設計來說，它的優勢是可以減少試驗所需的樣本量以及縮短持續的時間，具有倫理方面的優勢。倫理的優勢是指它可以減少受試者暴露在無效或者安全性有問題的藥物中，還可以選擇更合適的目標人群，以及同時處理多種試驗藥物和多種疾病等等。適應性調整包括調整療效指標，目標人群，調整試驗的樣本量等。本文介紹常見的五種適應性設計類型：成組序貫設計、樣本量重估、適應性無縫劑量選擇、富集設計以及適應性主方案設計。

成組序貫設計

成組序貫設計是在腫瘤臨床試驗中常見的一種適應性設計類型。它是按照預先設定的計劃進行一次或多次期中分析，依據每一次期中分析的結果做出後續試驗的決策，這種決策分為以下幾個方面：依據有效性終止試驗、依據無效性終止試驗、以及安全性終止試驗，也可以繼續進行試驗。期中分析需要考慮什麼時候做期中分析? 可以基於日曆的時間，也可以基於累積數據的佔比來考慮。如果期中分析考慮安全性或者驗證藥物的無效性，時間節點的選擇要儘可能以保護受試者的安全為前提。如果考慮基於有效性結果終止研究，這時候需要考慮是否有足夠的數據用於有效性評價以及安全性評價，包括一些重要的次要療效終點以及重要的亞組分析結果的評價。舉個例子，由於腫瘤免疫治療存在延遲效應，在抗腫瘤的免疫治療試驗中，如果以有效性進行期中分析，時間節點就會相對靠後一些，比如常看到達到2/3或者是3/4的數據量的時候來設置期中分析。另外如果期中分析是用以評價有效性，可能會涉及到一類錯誤的調整，確保整體的錯誤率達到預先控制在預先設定的水平。

案例：成組序貫設計加速納武利尤單抗批准

基於CA209037研究，美國FDA加速批准了納武利尤單抗用於不可切除的或轉移性晚期黑色素瘤。該研究是一個隨機，開放標籤，陽性對照的國際多中心臨床試驗。入組組織學確認的不可切除或已經轉移的黑色素瘤受試者，並且接受了伊立木單抗或伊立木單抗+BRAF抑制劑治療。受試者以（2：1）隨機接受靜脈注射3mg/kg的納武利尤單抗或化療藥物（達卡巴嗪1,000 mg/m2 Q3W 或 卡鉑AUC 6+紫杉醇175 mg/m2 Q3W）。治療至疾病進展或出現不可接受毒性。腫瘤的評估第一年設定在第9周，然後每6周一次；第二年後每12周評估一次。研究最初設計的首要終點為複合終點：1）ORR: α =0.1%(雙側)；2）OS: α=4.9% (雙側)。研究過程中修訂了方案，對接受至少一次納武利尤單抗治療，並且隨訪至少6個月以上的120例患者進行ORR的非比較性期中分析。期中分析的樣本量估算是基於假設ORR為30%，可以排除反應率為15%的可能性（使用95%置信區間下限），這時候需要的樣本量為120。研究結果顯示納武利尤單抗組的ORR為31.7% (95% CI, 23.5–40.8)。這38例患者中4例（3.3%）完全緩解，34例（28.3%）部分緩解。PD-L1陽性結果的患者ORR為43.6% (95%CI, 30.3–57.7)，PD-L1陰性/不確定患者的ORR為20.3% (95% CI, 11.3–33.6)。緩解持續時間DoR為2.6+至10+個月。

CA209037的研究的最初研究目的是證明納武利尤的OS和ORR優於化療藥物，ORR的分析時間是OS的期中分析時間。為加速納武利尤開發治療這類難治性的患者，FDA同意方案的修訂，認可更早的評估ORR。考慮到以下介個因素，FDA認為認為納武利尤已有足夠的證據支持它的加速批准：研究入組難治性不可切除的或轉移性晚期黑色素瘤患者，患者的估計5年生存率<20%；研究良好的ORR以及DoR結果；歷史對照化療藥物的低的緩解率及高的毒性；此外探索性亞組分析結果也顯示納武利尤在不同亞組人群的療效(儘管該研究統計設計不足以回答這個問題)；入組患者已經使用了伊立木單抗或伊木例單抗+BRAF抑制劑，這類患者已經沒有合理的安全的藥物可以使用；期中分析的ORR和DoR結果可能是由臨床意義的（eg. 可以改善OS）。不過，加速批准的條件是BMS需要在後期的研究中證明納武利尤在不可切除的或轉移性晚期黑色素瘤患者是有臨床意義的。

樣本量重估設計

樣本量重估設計也是抗腫瘤臨床試驗中常見的一種設計類型。它是依據預先設定的期中分析的計劃，利用累積的實驗數據重新計算樣本量。這是一個關於樣本量重估很簡單的示意圖。

樣本量重估通常有兩種方法，一個是盲態方法，一個是非盲態方法。盲態方法是在期中分析的時，評價數據的時沒有利用實際分組的信息，不涉及到兩組之間的比較，利用合併的方差，進行樣本量的調整。因為沒有涉及到組間的比較，它就不考慮一類錯誤的調整。非盲態方法與盲態方法相反，它需要利用分組的信息，包括實際分組的信息或者是能識別出分組的代碼，這些信息涉及到組間的比較，所以要調整一類錯誤率。另外，如果在期中分析的時候如果發現樣本量不需要預先設定的那麼多，這種情況下監管機構通常不接受樣本量減少的調整，申請人需按照原來的樣本量繼續進行試驗。舉一個例子，這個例子是非盲態下樣本量重複估計方法和成組序貫設計結合起來的例子。在試驗開始的時候對療效做一個預先的估計。在期中分析的時候，對累計的數據進行評估。如果在期中分析的時候發現現有數據的療效比預設的療效好很多，達到有效性停止的為目的的邊界，這個時候可以直接停止試驗。如果期中分析的時候發現療效比預期的差很多，沒有繼續進行下去的意義，達到它無效停止的邊界，這個時候直接就停止研究。在期中分析的時候，利用積累的一些數據，我們會計算它的一個條件把握度。條件把握度是按照目前得到的療效，如果繼續進行下去，最終的時候試驗能夠成功的概率大概是多大？這時候是有三種類型，第一種情況，期中分析的時候發現預期的療效跟期中分析的療效相差不是特別大，這個時候如果按照原有的樣本量繼續進行下去，還是有很大的把握度試驗能夠獲得成功的。屬於是favorable zone, 這個時候不增加樣本量。另外一種情況是unfavorable zone，意思是指跟預期的療效相比，期中分析的療效差很多，試驗可以進行下去，但是如果進行下去，最終試驗成功的可能性會比較低。這個時候需要考慮還有沒有必要增加樣本量，充分考慮增加樣本量可行性，很多時候是考慮不增加樣本量的。這兩種情況是不增加樣本量的情況。中間的Promising zone指的是現在跟預期的療效相比可能會差一點。如果我們最開始分析的時候試驗成功的把握度是90%，期中分析的時候發現比原來差，如果進行下去，可能把握度只有70%，這個時候如何處理？答案是需要增加樣本量，以保證最終的療效分析的時候，有90%的把握度或接近90%的把握度。

適應性無縫劑量選擇設計

適應性無縫劑量選擇設計也是常見的一種適應性設計。傳統的試驗設計是在II期的時候探索不同劑量，II期結束的時候選擇一個最優的劑量，然後進入III期進行確證。II期和III期是獨立的，在III期分析的時候不會放棄哪一個數據。無縫劑量選擇設計是將II期試驗是作為第一階段，結束的時候做劑量選擇，並將所選擇的劑量用於III期（第二階段）以驗證有效性。最終分析包括兩個階段入組的所有受試者的數據。這種設計的優點是可以縮短時間間隔，II期跟III期之間的時間間隔，可以減少總的樣本量，因為可以利用到II期的數據。此外還可以縮短試驗時長，減少試驗的費用等。在考慮這種設計類型的時候，需要考慮多種因素，比如對試驗藥物了解甚少的話，應該慎用這種適應性設計，用這種設計會存在很大的不確定性。第二點是要注意是關於替代終點（II期）與主要終點（III期）關聯性不高時，通常會在II期的時候會選擇一個替代終點，在III期的時候會選擇主要終點。如果這兩個終點關聯性不是特別高，甚至比較差的時候，會帶來一個很大的不確定性。比如在肝癌治療裡， ORR跟OS的關係不是特別明確，這個時候選擇這種設計類型，可能會存在一些不確定性。

適應性富集設計

適應性富集設計也是比較常見的一種設計。適應性富集設計是指試驗第1階段結束後，根據期中分析的結果，依據預先設定的標準對目標人群進行適應性調整，以決定第2階段的目標人群。試驗的第2階段可能繼續在全人群中進行，或者僅入組亞群並有可能需要做一些對應的適應性調整，或者加大樣本量繼續入組全人群，這同時也自然地加大了亞群的入組率。試驗的最終分析目標可能僅是全人群，或可能僅是亞群，或可能是全人群和亞群，其側重點則由α的分配比例來決定。試驗的最終分析將包含試驗的兩個階段入組的所有受試者的數據，並有相應的調整方法以控制整體I類錯誤率。它是根據期中分析的結果，按照預先設定的標準，對目標人群進行適應性的調整，以決定後續階段的目標人群。它的選擇標準通常有幾個考慮，可以基於疾病的基本特徵，也可以基於預後生物標誌物或者是預測生物標誌物等等。需要注意的是，需要充分了解亞群的藥效，為什麼？如果已知試驗藥物只對某特定亞群有效，那麼，臨床試驗應該只在該亞群中招募受試者。但實際中更為常見的情形是試驗藥物有可能對某亞群有較大的療效，但不清楚對全人群是否也有足夠大的療效。在這種情況下，如果試驗藥物對全人群有足夠大的療效，只入組亞群受試者就會失去顯示對全人群有效的機會；如果試驗藥物對全人群療效較小但對某亞群有效，入組全人群受試者極有可能得不到預期的陽性結果，同時也失去了顯示對亞群有效的機會。採用兩階段無縫適應性設計來選擇目標人群，利用試驗本身的結果以便可以更科學地選擇出目標人群，增加藥物研發的成功率。此外，如果是全新的預測生物標誌物，這時需要有對應的診斷方法，如果生物標準物沒上市，還需要逐步研發。

案例：富集設計加速tazemetostat的批准

FDA授予tazemetostat加速批准資格基於其EZH-202研究。該研究是一項開放標籤，單臂，多中心，多隊列研究，入組IND1陰性的腫瘤患者或復發/難治性滑膜肉瘤患者。該研究起初的設計分為兩部分，分為三個隊列。由於隊列3入組了較多的上皮樣肉瘤患者(ES)患者，申辦方修訂了方案，富集轉移或不可切除的局部進展的ES，增加隊列5，入組62例ES INI1陰性的患者。隨後，申辦方再次修訂方案，增加隊列6，入組44例ES患者，可以是INI1陰性或者陽性的患者。隊列5和6接受800mg BID tazemetostat治療，療程為28天，治療期為2年或直至疾病進展，或發生不可接受毒性，或撤回知情同意，或退出研究。研究設計如下：

研究結果顯示：62例患者的ORR為15%、中位緩解持續時間（DoR）尚未達到、疾病控制率（DCR）為26%、中位OS為82.4周。62例患者中包括24例初治患者和38例復發/難治性患者。其中初治患者的ORR為25%、DoR為41.1周、DCR為42%、中位OS尚未達到；復發/難治患者的ORR為8%、DoR尚未達到、DCR為16%、中位OS為47.4周。FDA臨床審評員認為，申辦方提供的數據，特別是ORR何DoR不夠穩健，不符合加速批准的要求。不過，ODAC（美國FDA腫瘤藥物諮詢委員會）以11：0支持該藥物的加速批准，考慮到已有治療藥物的低反應率和嚴重的毒性，以及現有數據顯示tazemetostat的安全性良好。最後FDA同意加速批准，但要求申辦方收集更大樣本量以及觀察時間更長的數據。為了上市之後轉為完全批准，申請人也計劃啟動一項全球性的驗證性、隨機、對照臨床試驗，計劃入組約150例上皮樣肉瘤患者，評估tazemetostat與阿黴素（doxorubicin）聯合用藥方案相對於安慰劑與阿黴素用藥方案的療效和安全性。

適應性主方案設計

適應性主方案設計也是一個常見的試驗設計類型。主方案試驗用來泛指由患者特定特徵（如疾病、組織學類型、分子標記物）為標誌的臨床試驗。常見的主方案設計包括籃式試驗、傘式試驗和平臺試驗。籃式設計旨在評估一種藥物治療具有同一種生物學特徵的不同疾病類型的臨床效果，該設計在一個整體臨床試驗方案中含有多個子方案，通常每一個子方案都是一個單臂試驗，而每一個子方案都針對一種或多種疾病類型。傘式設計旨在評估多種藥物針對同一種疾病或生物標記物類型的靶向治療的臨床效果，該設計在一個整體臨床試驗方案中含有多個子方案，每一個子方案針對一種或多種藥物，可能是單臂試驗或隨機對照試驗。傘式試驗常用來為確證性研究選擇候選藥物，也可用來作為確證性研究。平臺設計是籃式和傘式的結合，是可以滾動進入的。它旨在評估多種治療針對多種疾病的臨床療效，該設計在一個整體臨床試驗方案中包含有多個子方案，每一個子方案都是一個隨機對照試驗，一般會採用同一個對照組。平臺試驗通常會維持試驗長期進行，並允許新的試驗藥物隨時加入試驗平臺，同時，對照藥物隨著時間推移也可能變更。適應性主方案設計是在主方案的基礎上，添加或提前結束一個或多個子方案，重新估計樣本量，調整檢驗假設，主要終點和主要統計方法，對不同的子方案設計做不同的適應性調整等。它能夠為患者提供最大的入組機會並選擇最合適的受試藥物的機會。主方案試驗雖然具有很多優點，但由於其複雜性，在計劃、執行、統一管理結構的建立、尤其是統計分析等方面都面臨著較大地挑戰。如果計劃採用主方案試驗，應在試驗各個方面可能涉及的各種問題做全面、深入和細緻的研究後，再慎重選擇。

使用適應性設計的注意事項

使用這些類型適應性設計的時候有哪些注意事項？首先要考慮的是選擇使用適應性設計還是使傳統設計類型，需要從合理性、完整性和可行性三方面進行綜合考慮。合理性指是指在使用這種新型設計類型的時候，它是否能夠有能夠控制I類錯誤率，以及如何保證它的試驗結果的可靠性以及說服力等。完整性主要是針對試驗操作的偏移，如何控制這種偏移？可行性是這種設計能否在實際中實施，因為適應性設計非常複雜，需要考慮到方方面面。這幾個因素很關鍵，需要提前考慮。第二點是適應性的調整計劃應該在臨床試驗開始前的試驗方案和統計分析計劃中預先設定，包括具體如何調整，分析方法，如何決策。第三點是僅基於外部數據對一個進行中的臨床試驗做出調整，不屬於適應性調整的範圍，這種情況通常是通過方案修改的形式來實現。如果調整非常大，建議跟監管機構進行溝通。另外，因為適應性設計的設計，實施的過程以及分析都非常複雜，在此過程中可能需要DMC的引入，需要注意DMC的重要性和規範性，關於具體的操作，建議參考DMC的指導原則。最後，在設計的時候，建議跟監管部門及早溝通，特別對一些比較複雜的設計，以達成一致的共識。

參 考 文 獻

1. CDE 潘建紅CSCO 2020《適應性設計加速抗腫瘤新藥的研發》

2. 藥物臨床試驗適應性設計指導原則（徵求意見稿）

3. U.S. FDA Approval Summary: Nivolumab for Treatment of Unresectable or Metastatic Melanoma Following Progression on Ipilimumab

4. Tazemetostat FDA Multi-disciplinary Review and Evaluation

5. 何崑 2020年DIA年會 《適應性設計》

備註：本文法規方面的內容主要來源於文獻1和文獻2， 文中有CSCO標記的圖片出自文獻1。兩個案例的內容及圖片主要來源於文獻3和4,並參考了文獻5。

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