原創 寧永忠/張立國 SIFIC感染官微 來自專輯《十項感控基本制度》解讀
2019年5月18日，國家衛生健康委員會辦公廳印發了《關於進一步加強醫療機構感染預防與控制工作的通知》 國衛辦醫函〔2019〕480號，通知發布的同時，也發布了《十項醫療機構感染預防與控制基本制度（試行）》（以下簡稱「十項感控基本制度」），這些制度是各級各類醫療機構必須遵守和嚴格執行的基本要求，具有「底線性」、「強制性」。
為了使通知中要求的「十項感控基本制度」更好地指導我國醫院感染防控的實踐，「十項感控基本制度-大家談」自2019年8月14日起分別邀請了多位感控專家學者分享了很多專業、實用的經驗。今天開始進入《多重耐藥菌感染預防與控制制度》的專題解讀，這期開篇我們有幸邀請到清華大學附屬垂楊柳醫院檢驗科寧永忠主任為我們進行講解。
我們知道，「十項感控基本制度」中第五項是「多重耐藥菌感染預防與控制制度」。這裡給大家介紹一下多重耐藥菌等內容。
國際上相應名詞是Multidrug resistant organisms，縮寫MDROs或MDRO。所以正確的叫法應該是多重耐藥微生物，顯然包括了病毒。而「多重耐藥菌」只有細菌、真菌，不包括病毒。目前實際，可以叫多重耐藥菌，一般沒有實質性影響。
MDRO是一系列概念中的一個。
首先是耐藥（resistance）。耐藥是一個自然現象，自然界本來就有。人類大量應用抗生素（主要是農林牧漁，但難題表現在臨床和生態），導致耐藥問題浮出水面，逐漸熱議。耐藥的臨床概念，是指某一種微生物病原引起的感染，以前用某一種藥物治療有效，現在因為微生物變異等原因，該藥的效果逐漸下降，乃至最終無效。這種現象即耐藥。這是最開始，也是最重要的含義。從臨床擴展到基礎研究、生態學，耐藥指的是某種藥物對某種微生物沒有殺滅、抑制的活性。臨床耐藥的概念包括了「體外有效，但體內無效」這種現象。但非臨床概念不包括這種情況。
和耐藥並列的概念包括敏感（有活性）、中介（提高劑量敏感、生理濃集區感染、不確定因素等）、劑量依賴敏感（提高劑量[部分時間依賴型藥物可以同時延長輸注時間]則敏感）。
耐藥就所囊括的藥物數量而言，包括多重耐藥（multidrug resitance，MDR）、泛耐藥（XDR）、全耐藥（PDR）。這些基本上都是臨床概念，即只包括臨床可以實用（國際、國內正常上市）的抗微生物藥物。多重即2或3個以上；泛即大多數；全即全部。
MDR只有結核分支桿菌的概念在國際上是明確的，其餘菌種都不明確具體包括哪些藥物。這一方面我們走過彎路，即機械設定3種或3種以上就是MDR。現實中因為藥物分類和種類的複雜、多樣，很難落實。這種設定的基礎是之前歐洲出過的一個共識。後來衛計委出了文件（《醫院感染管理質量控制指標》國衛辦醫函[2015]252號），言明MDRO主要包括MRSA、VRE、CRE、CRABA、CRPAE。這種方式相當於把MDR的概念虛化，不再設定3種這樣的數量，既符合國際，也符合實際臨床用藥，更有利於實驗室落實。所以2016年後大家都不再數數量了。
MRSA指的是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌。實驗室常規檢測很簡單，就是用苯唑西林和/或頭孢西丁（二者之一即可，具體看M100文件）進行測試，超過了判斷折點即為MRSA。常規檢測之外，還有分子生物學檢測，主要是測mecA基因。
VRE指的是萬古黴素耐藥腸球菌。腸球菌是屬，裡面有很多菌種。VRE包括兩種情況，一種是獲得性耐藥，主要是屎腸球菌。糞腸球菌偶爾也有。一種是天然耐藥。如鶉雞腸球菌、鉛黃腸球菌。天然耐藥菌如果體外測試最低抑菌濃度（MIC）低顯示敏感時，需要人工改為耐藥。另外需要注意的是，VRE和天然耐藥時，細菌不必然對替考拉寧也耐藥。
CRE指碳青黴烯類耐藥的腸桿菌腸桿菌目細菌。目是範圍很大的概念，下面有科、屬、種多層。腸桿菌目包括很多菌種。簡單說明一下，腸桿菌目是近年新的名字。之前幾十年一直叫腸桿菌科。大家如果以前知道腸桿菌科，等同替換為腸桿菌目即可。不知不覺，細菌也升級了！
CRE按字面含義，僅指耐藥。不過美國CDC文件包括了中介的情況。很多研究按照CDC文件進行。國內一些臨床統計也是。我個人觀點，統計監測角度可以包括中介。此時是想知道事態的嚴重性。當然不包括也行，在沒有明確文件要求的情況下，可以機構自行規定。而臨床治療、治療效果研究等，建議中介或SDD與耐藥分開（即CRE不包括中介、SDD）。低水平耐藥都有效，把中介或SDD合併，顯然過於粗糙，不利於實際用藥和規律分析。
引申一下。相關概念還有一個CPE，即產生碳青黴烯酶的腸桿菌科細菌。CRE不一定產生碳青黴烯酶，比如外排泵+AmpC酶也可以對碳青黴烯類耐藥。而CPE是特指產生碳青黴烯酶的情況。比如產生KPC酶或NDM酶等。臨床使用CRE多，因為是基於表型，可以指導用藥。科學研究用CPE多，因為對象界定明確（技術上簡單），便於深入。
CRABA是碳青黴烯類耐藥鮑曼不動桿菌。CRPAE是碳青黴烯類耐藥銅綠假單胞菌。是否納入中介，考慮同上。
上述信息中操作、折點、判斷、天然耐藥等見美國CLSI M100文件，參考歐洲EUCAST文件。統計監測角度，上述都不包括天然耐藥。而分子生物學檢測在2019版M100文件有明確信息。上述五種微生物是《醫院感染管理質量控制指標》明確要求統計的指標，是各個醫院落實要求的底線。
從學科、從實際的角度，各個醫療機構可以擴大監測範圍。美國CDC 2019年統計報告（CDC. Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, CDC; 2019. www.cdc.gov/DrugResistance/Biggest-Threats.html.）中，不但列出了關鍵（包括耐藥性）的微生物，而且分出了威脅等級：
緊急威脅（Urgent Threats），包括CRABA、耳念珠菌、艱難梭菌、CRE、耐藥淋菌。
嚴重威脅（Serious Threats），包括耐藥彎曲菌、耐藥念珠菌、ESBL、VRE、MDRPAE、耐藥沙門菌、耐藥志賀菌、MRSA、耐藥肺雙、耐藥結核。
關注威脅（Concerning Threats），包括紅黴素耐藥GAS、克林黴素耐藥GBS。
耳念珠菌特別值得關注。這是念珠菌領域第一次出現了真實的MDR，學科意義重大。而且會導致嚴重感染、容易播散。所以問世不久就高居榜首。國內王輝教授團隊首先報導。實際工作中，首先是微生物學實驗室建立鑑定能力。之後感控部門可以考慮列為匯報菌種。協商確定標準。
艱難梭菌在國內不少見，很多實驗室也開展了檢測。淋菌、沙門、志賀、肺雙的分離鑑定、藥敏試驗應該是微生物學實驗室必備基本功。這些微生物是否納入感控監測可以酌情考慮。暴發期間必須納入監測。流行區、特殊患者群，如果有條件，個人建議納入監測。機構可以自己設立標準。
彎曲菌國內沒有常規開展。ESBL之前都在監測之中。不過數量巨大，不好真實落實。建議年終統計有所關注。暴發期間必須納入監測。
結核在國內不屬於綜合醫院業務範疇。按結防系統統一安排即可。建議所有患者初始檢測就納入耐藥考慮。避免泛耐藥結核分支桿菌流行狀態進一步惡化。
不在列表，又值得關注的是VRSA和VISA。即萬古黴素耐藥/中介的金黃色葡萄球菌。VRSA國內尚無報導。如果有表型疑似，不能直接報，需要覆核——上級實驗室覆核。
（下期繼續，敬請期待）
原標題：《第31期丨多重耐藥菌的濫觴與萬斛（一）》
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