上海六一兒童醫院
鄭毅，主任醫師、教授、博士生導師、享受國務院特殊津貼專家
中國雙相障礙協作組委員
西部精神醫學會雙相障礙專業委員會主任委員
中華醫學精神科分會委員及兒童精神醫學組副主任委員
中國兒童心理衛生專委會副主任委員等
多年從事精神醫學臨床、教學和研究工作，發表學術論文150多篇。曾獲北京市、中華醫學會科技獎，中國傑出精神科醫師獎，國際兒童青少年精神醫學傑出貢獻獎。
（一）孤獨症與遺傳的關係
1.遺傳因素在孤獨症的起病中起著重要作用
談到遺傳，實際並不難理解。人們常說的「種瓜得瓜、種豆得豆」，就是對遺傳最好的解釋。遺傳是指生物在繁殖過程中，子代與親代相似的現象。人類的很多疾病與遺傳相關，但一般來說，都是遺傳因素與環境因素共同作用的結果。不同的疾病，遺傳因素和環境因素所佔的比重各有不同。多年來經過國內外的專業人士對孤獨症病因的研究，現已公認遺傳因素在孤獨症的發病過程中起著重要作用。
2.遺傳致病的證據
既往研究報導，孤獨症的患病率為4%~6‰,而孤獨症患兒的同胞患病率（即患兒的同胞患孤獨症的比率）為2%~8%,明顯高於一般人群，該結果提示孤獨症與遺傳因素具有一定相關性。雙生子研究也有力地證明了遺傳因素在孤獨症發病過程中的作用。英國和斯堪地那維亞的早期雙生子研究報導，同卵雙生子（即由一個受精卵發育成的雙胞胎）患孤獨症的同病率（同病率指雙生子中一個患某種疾病，另一個也患同樣疾病的概率）大於60%,而異卵雙生子（即由兩個受精卵發育成的雙胞胎）同病率為0%.如果放寬評定標準，用交流、社交障礙重新評估，同卵雙生子的同病率則從60%增加到了92%,異卵雙生子患孤獨症的同病率則從0%增加到10%.由於同卵雙生子是由一個受精卵發育成的，其從父母那裡繼承的基因幾乎相同；而異卵雙生子是由兩個受精卵發育而成，其基因並不完全一樣。因此，同卵雙生子同病率高是遺傳因素導致兒童孤獨症的有力證據。但是，儘管同卵雙生子共同患孤獨症的頻率高，但並不能完全排除環境等因素的致病作用，只是說明遺傳因素是孤獨症的主要病因。
（二）孤獨症的遺傳研究現狀
1.關聯分析
分子遺傳學的研究方法除了上面所講的連鎖分析，還有針對易感基因的關聯分析。我們首先談談什麼是關聯分析。關聯分析是比較某基因頻率在患病者與正常對照組之間有無顯著性差異，若經統計學檢驗後存在顯著差異，則認為該等位基因與疾病關聯，提示該位置含有一個易感基因或與易感基因緊密連鎖，因此關聯分析適合於候選基因的研究。關聯分析是在可能的候選致病基因附近選擇遺傳標誌。一般選用單核苷酸多態性作為遺傳標誌，包括單個鹼基的轉換、插入或缺失等。單核苷酸多態性幾乎遍及整個基因組，人類基因組大約平均每300~500個鹼基就會出現一個單核苷酸多態性位點，因而是目前受到高度重視的全新一代遺傳標誌，成為基因組學研究的主要工具。
如果標記基因和致病基因足夠近，則它們在減數分裂時就不會隨機重組分離，而是緊密連鎖。在遺傳學上，由於連鎖導致基因分布偏離了預期，就發生了連鎖不平衡。比如致病基因與某個標記基因緊密連鎖，患者都攜帶此致病基因和這個標記基因，這個標記基因的頻率就比一般群體明顯增高。當比較患者組和正常組的基因頻率時，會發現此標記基因的頻率在患者組明顯增高，它並不是致病基因，而是與致病基因存在連鎖不平衡。
關聯分析主要包括病例一對照（患者一正常者）研究和以家係為基礎的關聯分析。以家係為基礎的關聯研究，是目前檢測微效基因最有效的工具，其原理是通過使用內對照比較傳遞與未傳遞給受累子代的等位基因頻率有無差異，避免了人群分層問題。內對照就是患兒的父母沒有傳遞的等位基因。只有在這個等位基因與易感基因非常近或者就在這個基因內部時，才可以檢測到關聯。如果一個等位基因與疾病相關聯，那麼這個等位基因可能參與了疾病發生。此外，測序研究有助於發現一些影響胺基酸改變的突變，這些突變會導致基因所編碼的蛋白質功能發生變化，從而可能參與孤獨症的發病過程。
目前國內外已有眾多學者採用關聯研究方法探討孤獨症的易感基因，結果顯示，孤獨症可能有數百個易感基因。這些基因都是微效基因，也就是說孤獨症是一個由多個基因導致的複雜疾病。
2.遺傳與環境因素的交互作用
目前，遺傳學的研究可能是尋找孤獨症病因的最有效途徑，為揭示孤獨症真正的致病原因提供線索。但是，環境因素也會影響基因的表達，相應的研究被稱為表觀遺傳學，即基因序列不發生改變，在環境因素影響下，基因發生DNA甲基化和染色質構象改變等改變，從而影響基因的表達，進而可能參與致病。這是環境因素髮揮作用的重要途徑。目前研究顯示，孤獨症的發生與表觀遺傳學也相關。孤獨症是以遺傳因素為主，遺傳因素與環境因素相互作用的結果。
（三）遺傳因素如何導致孤獨症
目前研究已顯示，遺傳因素在孤獨症發病中起著重要作用，遺傳與環境因素的相互作用可能導致孤獨症。但是遺傳因素如何發揮致病作用，導致個體罹患孤獨症，這是一個非常複雜且尚不清晰的過程。
目前，國內外有關孤獨症易感基因的功能及致病機制的研究日益增多。這些研究採用動物模型，比如基因修飾的小鼠或猴來進行。已有研究結果表明，部分孤獨症易感基因參與神經發育，可能影響神經元遷移、神經元軸突和樹突發育、突觸形成等神經發育過程，導致個體腦發育異常，繼而導致腦功能障礙，從而產生孤獨症的症狀。此外，還有研究顯示一些DNA的突變位點會導致胺基酸改變，進而造成所編碼的蛋白質異常，也會不同程度地影響腦神經發育，導致孤獨症。
儘管上述研究已日益增多，但是孤獨症的病因和發病機制非常複雜，還需要進一步深入研究和探討。該方面的研究探討也將有助於發現治療幹預的靶點，為探索更加有效的孤獨症治療幹預方法提供方向。
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