融合基因:是致癌魔鬼,亦是治癌天使

2020-11-29 騰訊網

精準檢測輔助精準醫療，RNA-NGS用於融合基因檢測能為醫生提供更多診療信息，讓更多癌症患者獲益。

世界衛生組織統計數據表明，「癌症已成為全球第二大死因，近1/6的死亡是由癌症造成的」。預計到2025年，全球每年新增癌症病例數將高達2449萬例。癌症的高發病率主要源於人們的日常不良生活習慣，如較少的攝入果蔬、缺乏鍛鍊和過度吸菸飲酒等。

癌症新增和死亡病例中，亞洲佔比都超過歐美。WHO指出，「近70%的癌症發生在低收入、中等收入國家」。此外，高齡人群成為癌症發病率和死亡率的「重災區」。在全球總人口的最新癌症發病率排行中，肺癌的發病率和死亡率都排在了首位。

新時代的腫瘤基因檢測

傳統的常規腫瘤診療過程包括醫生對患者進行腫瘤影像學檢查後確定病灶位置，然後通過手術或穿刺獲取病理組織再進行病理學活體組織檢測，根據活檢結果和經驗制定診療方案。

腫瘤基因檢測出現後，醫生可以對腫瘤或含有腫瘤分子標誌物的體液（血液、腦脊液）進行無創檢測，直接獲取腫瘤的基因圖譜或突變位點信息，這成為臨床醫生使用靶向藥的重要依據。腫瘤基因檢測直接反應不同患者間的個體化差異，實現個性化的精準治療。

基因檢測技術經歷了分子雜交技術、PCR技術和生物晶片技術的不斷迭代發展，高通量測序技術和生物信息學的發展將基因檢測技術推向了新時代，NGS已經深入到腫瘤早篩、易感基因檢測、分子分型、預後判斷和療效監控等腫瘤診療的各個階段。

融合基因如何實現精準檢測

總的來說，癌症是正常細胞由於基因突變造成異常增殖所引起的疾病，從本質上來說是一種基因病。常見的腫瘤基因突變包括點突變、基因片段插入缺失、拷貝數變異等。

在眾多基因突變類型中，有這麼一類突變種類變化多端，假陰性率高。這便是我們今天要為大家介紹的融合基因（Gene Fusion）。它是指兩個或多個基因的編碼區重新排列組合，共同置於一套ORF閱讀框中，既可以發生在DNA水平上也可以發生在RNA水平上。

大多數情況下，融合基因可以導致序列異常、某些基因表達失調及蛋白質功能異常，從而導致或促進腫瘤的發生。

圖源：https://ashpublications.org/blood

迄今，人們已經鎖定了大約2萬多個融合基因，但是它們在癌症發展中的確切功能和作用則知之甚少。因此，辨別融合基因是否與癌症病人的預後相關具有重要的臨床意義。

目前，融合基因的檢測方法包括傳統的螢光原位雜交（FISH）、PCR擴增技術（RT-PCR）、免疫組化（IHC）以及NGS等技術。每種技術都各有優劣勢。

融合基因檢測方法對比

在RNA水平上行NGS檢測融合基因相較於DNA水平上天然存在各種優勢。RNA水平融合的靶基因功能相關性更強。

首先，RNA水平上發現的融合基因在DNA水平上不一定存在對應的基因融合現象，行DNA-NGS檢測或為陰性；其次，RNA水平的基因融合更有可能翻譯成蛋白質，更有可能影響腫瘤的發生發展；再次，DNA水平上的基因融合可能是一種非常罕見的結構變異，而轉錄形成的RNA水平上的基因融合則較為常見。

在一項納入了2522例肺腺癌患者的研究中，對於DNA-NGS檢測驅動基因陰性的254例患者行RNA-NGS檢測後，有14%的患者檢測出融合基因陽性。這其中，有13%的患者檢測出的是具有臨床意義的融合現象，故而匹配到了靶向藥。

總的來看，RNA-NGS本身技術優勢不僅使其對於新的、罕見的融合事件的檢出一網打盡，在面對常見融合基因上也並非無所適從，避免漏檢重要的靶藥相關融合（如剪切水平融合及複雜結構融合），不遺漏靶向治療機會。

融合基因檢測作用凸顯

目前，已經有越來越多的與融合基因相關的靶向藥物處於在研階段或已獲批。

例如，在針對非小細胞肺癌（NSCLC）的ROS1融合基因陽性患者上，可供使用的靶向藥有克唑替尼、塞瑞替尼和恩曲替尼等。

圖源：臻和科技

又例如，從化療到靶向治療，從第一代的克唑替尼到第二代的塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼以及第三代的蘿拉替尼，ALK融合陽性NSCLC患者的生存得到了顯著改善。

此外，多種融合基因檢測已被納入NCCN指南常規推薦。例如在2020版的《非小細胞肺癌NCCN指南》中明確指出，對於通過多基因NGS 檢測未發現驅動基因突變的患者，建議行RNA-NGS檢測，從而更大程度地發現融合事件。

在2020版《結直腸癌NCCN指南》中，專家建議對於已用IHC檢測NTRK融合陽性的患者，由於檢測方法的局限性可能存在假陽性率高的現象，故而推薦再用RNA-NGS確診。

NCCN指南的推薦體現出了融合基因檢測的重要性，通過融合檢測最大化的匹配靶向用藥，已經成為腫瘤精準治療的中流砥柱。

利劍出鞘，藥物伴隨診斷再迎新夥伴

以臻和科技目前上市的自主研發產品容適博TM為例，這是一款適用於多種實體瘤患者用藥評估的伴隨診斷產品。產品基於RNA-NGS方法，檢測29個重要融合基因及6個內參基因。使患者匹配到靶向藥物的機會最大化，從而為患者提供更全面、精確的用藥指導。

為保證容適博TM產品的質量，臻和科技對數百例標準品與臨床樣本歷經數千次實驗，進行Panel的分析性能優化與驗證；並通過將NGS方法與傳統金標檢測方法（FISH和IHC），以及其它高靈敏度單一位點檢測方法（如ddPCR、RT-PCR）進行反覆交叉驗證，從而確保在臨床樣本檢測中的準確性與精密度。

在技術性能充分驗證的基礎上，通過與臨床研究者以及藥物臨床研究的藥廠夥伴合作，利用回顧性以及前瞻性的臨床研究隊列樣本，確認產品的臨床適用性，通過患者的臨床療效分析，對RNA-NGS方法用於融合檢測的臨床價值進行了進一步的驗證。

結語

容適博TM基於NCCN指南推薦的RNA-NGS檢測方法進行融合基因檢測，直接在轉錄組層面檢測融合事件，不僅可以彌補DNA水平上的假陰性現象，而且臨床相關性更強。

此外研究表明，不同融合形式使用靶向藥的療效存在一定的差異，容適博TM可以全面檢測所有融合形式，不僅是經典融合，對於罕見及未知的非經典融合也信手拈來。

容適博TM以治療需求為導向，檢測所有靶藥相關融合，為患者爭取更多可能的治療機會。

作者：Richard

參考資料：

1.http://www.360doc.com/content/18/0419/17/54029135_747060618.shtml

2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1634753780175072646&wfr=spider&for=pc

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