大事件8則:中國活菌藥獲批臨床,護膚品公司菌群挖寶!

本周的大事件欄目，我們匯總了國際國內腸道科學研究、產業發展、產品動向的 8 條動態，推薦大家閱讀。

知易生物 SK08 活菌藥物獲批臨床

克利夫蘭醫學中心獲 NIH $1,200 萬撥款

Axial 自閉症候選藥物啟動臨床試驗

Enterome 推動基於菌群的腫瘤免疫療法

兩家法國企業 Biocodex 和 IPRAD 將合併

雅詩蘭黛與 Nizo 合作開展皮膚護理研究

Viome 與 GSK 合作研究慢性疾病預防

鷹嘴豆意面企業 Banza 融資2000萬美元

1.知易生物 SK08 活菌藥物獲批臨床

11 月 20 日，廣州知易生物的SK08活菌散獲國家藥監局批准進入臨床試驗階段，註冊分類為治療用生物製品 1 類，本次 IND（新藥臨床試驗）申請的適應症為腸易激症候群（IBS）和潰瘍性結腸炎（UC）。

在 CDE（國家藥監局藥品評審中心）官網的查詢結果顯示，SK08 活菌散的 IND 申請承辦時間是 2018 年 11 月 12 日，歷經 1 年之久才終於獲批。這或許是因為活菌藥物作為活體生物藥的一個新形態，在國內外都處於起步階段，監管部門對臨床前研究和臨床研究需要有更多的論證。

SK08 活菌散是國際上首次採用新菌種Bacteroides fragilis（脆弱擬桿菌）開發的活菌藥物，臨床前研究結果顯示出了明顯的藥效與優異的安全性，將為 IBS/UC 患者提供新的臨床選擇，這是中國活菌藥物開發的重要突破。

研究團隊在菌株分離鑑定、新菌株安全性評價、藥理、CMC 及相關微生物組學方面開展了大量創新性工作，獲得了國家863、廣東省新藥創製重大專項、廣州市創新領軍團隊專項等支持。

廣東省南方消化病研究所智發朝教授、軍事醫學科學院楊瑞馥教授均為知易生物「廣州市創新領軍團隊」核心成員，該團隊針對人體微生物組與疾病關係，包括微生物與疾病致病棲生菌譜、新功能菌株分離與靶標確定、活體生物藥（LBPs）開發等，開展了多項研究工作，完成了國內首個系統的新菌株安全性評價工作，並在此基礎上開展了活菌藥物 SK08 的臨床前研究，研究成果已陸續在國際期刊上發表。

熱心腸日報收錄的最新研究成果：

智發朝：脆弱擬桿菌-從腸道微生物到活體生物藥

[IF:N/A]

腸道菌群失衡可引起腸道及某些腸外疾病，活體生物藥的開發勢在必行； 脆弱擬桿菌（B.f）的多聚糖（PSA）可調節機體T細胞缺乏和TH1/TH2比例的平衡，誘導Treg細胞分化，產生IL-10，抑制炎症因子IL-17，調節機體免疫功能，有望治療腸炎； 基於ccf基因的存在，可影響其他細菌的定植； 自行分離鑑定的B.f SK08通過調節腸道菌群治療抗生素導致的腹瀉、副溶血弧菌引起的腸道感染、DSS和坂崎腸桿菌誘導的腸炎，其有望成為一種活體生物藥。

Bacteroides fragilis: from gut commensals to live therapeutics

【主編評語】南方醫科大學南方醫院廣東省南方消化病研究所的智發朝所長發表題為《脆弱擬桿菌：從腸道共生菌到活體生物藥》的報告，指出脆弱擬桿菌（B.f）菌體成分多聚糖（PSA）對機體的免疫調節功能，並介紹自行分離獲得的B.f SK08，有望成為新的活體生物藥。（@周暘）

此前，在 2017 年 4 月 25 日的Nature Microbiology上發表了一篇關於二代益生菌的綜述文章，其中介紹了國際在研的具有二代益生菌潛質的菌株，第一個即為該團隊分離鑑定的脆弱擬桿菌 ZY-312 菌株。

Nature子刊：大有可為的二代益生菌！

Nature Microbiology

[IF:14.3]

一代益生菌歷史悠久，很快會達400多億美元市場規模，但監管部門認可的功能少之又少； 二代益生菌又稱活體生物治療藥品（LBP），其開發有兩種策略：第一，分析特異性菌株在健康狀態是否存在的情況，並驗證足夠劑量特定菌株能否恢復健康表型； 第二，通過相關性或機制研究，鑑定可緩解疾病或促進健康的分子，並利用現有菌株作為遞送載體； 現有的NGP候選菌株來源：梭菌屬（包括柔嫩梭菌群）、擬桿菌屬（包括脆弱擬桿菌等）、Akk菌等。

Next-generation probiotics: the spectrum from probiotics to live biotherapeutics

2017-04-25, doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.57

【主編評語】這是關注益生菌的人必須認真讀的一篇文獻，「二代益生菌 Next-generation probiotics」的時代已經徐徐開啟，這或許是益生菌大規範的時代？希望如此。（@szx）

據這篇文章中介紹，ZY-312 由智發朝團隊的劉洋洋博士（現任知易生物醫學部總監）等從健康嬰兒腸道分離所得，智發朝團隊、楊瑞馥團隊以及廣州知易生物合作完成了後續的一系列研究。

知易生物成立於 2013 年，專注於二代益生菌與活菌藥物研發。公司成立之初，國際活菌藥物研發尚處於起步階段，僅有少數幾個活體生物藥品種進入臨床，國內尚為空白。

依託前期技術和產業化平臺優勢，知易公司正逐步建成具有國際水平的活菌藥物研究開發平臺。SK08 活菌散是其進入臨床試驗的第一個藥物。

在產業化建設方面，2016 年，知易生物設立了全資子公司廣州普維君健藥業，該公司承擔著知易生物創新微生態產品的產業化，包括活菌藥物、食品、保健食品等產品類型，建有華南地區第一條完整的益生菌原料、活性產物與製劑生產線，擁有 2500 平米的 GMP 車間。

去年 9 月，知易生物完成 5000 萬元 A 輪融資，由深創投領投，清控金信藍色微生物基金、尚東美御跟投。在 SK08 利好消息的基礎上，預計該公司很快會進入 B 輪融資。

本節參考資料來源：知易生物微信公眾號、CDE 官網、《熱心腸日報》、普維君健微信公眾號

2.克利夫蘭醫學中心獲NIH$1,200萬撥款

11 月 19 日消息，克利夫蘭醫學中心 Stanley Hazen 團隊獲美國國立衛生研究院（NIH）的 1,200 萬美元撥款，用於研究腸道菌群與心臟代謝性疾病之間的關係。該項目是 NIH 資助的第一批腸道菌群研究項目之一，由 NIH 心肺血液研究所頒發。

克利夫蘭醫學中心 Stanley Hazen 博士

以 Hazen 博士為首的項目主要成員包括 J. Mark Brown 博士、王則能博士（編者註：王則能博士是熱心腸智庫專家）、Lynn Hajjar 博士、Joe DiDonato 博士。他們將一起探索一個概念，就是腸道菌群作為一個關鍵的內分泌「器官」，它如何通過代謝腸道內的營養物質產生像激素一樣的信號分子，使人體發生生理變化。

項目將重點關注誘發動脈粥樣硬化、血栓形成以及肥胖的特定新途徑，以及特定腸道細菌通過何種途徑驅動心血管和代謝疾病的易感性。該項目分為三個專門項目和四個輔助核心項。

三個專門項目包括：探索腸道菌群通過何種途徑影響血栓的形成和動脈粥樣硬化；研究菌群代謝物如何像激素一樣在高脂肪環境中驅動疾病；識別增強心血管疾病的特定微生物基因和代謝產物。

這三個項目由克利夫蘭醫學中心勒納研究所的 Hazen 博士和 Brown 博士，以及史丹福大學的 Michael Fischbach 博士共同開展。

四個輔助核心項將由勒納研究所的 Hazen 博士、Brown 博士、王則能博士 和 Hajjar 博士主導完成。

Hazen 團隊在動脈粥樣硬化和炎症疾病的研究中已取得了開創性成果，包括腸道細菌參與心血管疾病和代謝疾病（包括動脈粥樣硬化、血栓形成、心力衰竭和慢性腎病）發病機制的開創性研究，以及在國際上最早發現菌群代謝產物氧化三甲胺（TMAO）對心血管疾病的促進作用，王澤能博士是此項研究的主要參與者。

如今血液中較高水平的 TMAO 已被證明是預測心臟病、中風和死亡風險的有力工具，TMAO 檢測現已廣泛應用於臨床。

本節參考資料來源：eurekalert.org，《熱心腸日報》

3.Axial自閉症候選藥物啟動臨床試驗

11 月 18 日，Axial Biotherapeutics 宣布完成其自閉症譜系障礙（ASD）候選藥物 AB-2004 的 1b/2a 期臨床試驗登記，正式啟動臨床試驗。

Axial 是一家臨床階段的生物製藥公司，利用腸-腦軸開發創新的中樞神經系統（CNS）療法，以改善中樞神經系統疾病，提高患者的生活質量。

其 ASD 候選藥物 AB-2004 是一種針對 ASD 的口服治療藥物。在 ASD 的臨床前小鼠模型中，AB-2004 降低了腸道中 4-EPS 和其它關鍵代謝產物的水平，修復了腸道滲漏，改善了重複行為、焦慮和 ASD 相關的感覺運動門控缺陷。預計 2020 年 AB-2004 的 1b/2a 期臨床研究的數據將會公布。

根據美國疾控中心統計數據，每 59 名兒童中就有 1 名被確診為 ASD。自閉症的核心症狀包括社交障礙、溝通障礙和刻板重複行為，且有多種並存疾病，包括胃腸道功能障礙、代謝異常、過敏、自身免疫性疾病、神經炎症、焦慮和癲癇。據估計，有 40-70% 的 ASD 患者存在胃腸道功能障礙。目前針對 ASD 缺乏有效的治療及輔助治療方法。

該公司已經建立了一系列新型小分子生物療法，先期研發管線除了 ASD 候選藥物外，還包括帕金森病（PD）的候選藥物。

我們曾在以下文章中介紹過這家企業的融資情況，你可以點擊閱讀。

4.Enterome推動基於菌群的腫瘤免疫療法

11 月 7 日消息，Enterome 公司與紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSK）展開研究合作，目的是評估微生物源性抗原模擬腫瘤抗原以及新抗原（onco-mimics）誘導抗腫瘤免疫反應的潛力，以開發靶向療法。

基於「分子擬態」的概念，Enterome 開創了一種創新的癌症免疫治療方法，利用微生物源性抗原與腫瘤相關抗原（TAAs）和腫瘤特異性新抗原（TSNAs）的分子相似性，來觸發腫瘤特異性 T 細胞的免疫反應。該公司將這些細菌抗原稱為「onco-mimics」。

Enterome 已經開發了專利的 Onco-Mimics 發現平臺，用於從人類腸道菌群中自動識別這些抗原，並將 EO2401 作為其第一個臨床候選藥物。EO2401 由幾種細菌抗原組成，這些抗原與一些實體腫瘤中的特異性抗原相似。

該公司的目標將 EO2401 作為一種潛在的新型免疫療法，用於多種適應症，第一個適應症是復發性多形性膠質母細胞瘤（GBM），這是一種目前沒有治療方法的惡性腫瘤。EO2401 針對 GBM 的第一個臨床試驗預計今年年底啟動。

Enterome 希望通過與 MSK 的頂尖癌症專家合作開展研究，為通過 Onco-Mimics 平臺找到免疫療法提供進一步的證據，並將驗證其在幾種腫瘤類型中的應用，包括黑色素瘤、肺癌和胰腺癌。

MSK 的生物學博士 Taha Merghoub 評論道：「微生物組的研究為癌症免疫治療的發展提供了一種令人興奮的新方法，我們對微生物組如何工作的理解也在不斷提高，新出現的數據揭示了微生物組和提高腫瘤免疫療效之間的重要聯繫。」

我們來看一看上圖中 Enterome 的產品研發管線。Enterome 重點關注自身免疫疾病和癌症，其中進度最快的是 EB8018，這是一種選擇性 FimH 拮抗物，正在進行針對克羅恩病的 1b 期臨床試驗(與武田製藥合作)。

Enterome 的行業合作夥伴包括武田製藥和百時美施貴寶，學術合作夥伴除了 MSK 之外，還包括另一個世界領先的癌症研究中心——丹娜-法伯癌症研究所。

該公司成立於 2012 年，總部在法國巴黎，目前已完成四輪融資，融資總額 6380 萬歐元。

5.兩家法國企業Biocodex和IPRAD將合併

Biocodex 對 IPRAD 的全資收購事宜目前已進入排他性談判階段。

這兩家企業都是法國家族企業，雖然同樣定位於為家庭提供健康產品，但這兩家公司的產品線完全不同。IPRAD 的優勢在家庭護理領域，包括沐浴露和其它皮膚護理產品；Biocodex 則在新興的益生菌產品領域。後者在國際市場的影響力更大，目前 Biocodex 的收入 2/3 來自國際市場。

IPRAD 成立於 1989 年，在過去的 30 年裡，已經成為法國女性護理市場上的領先企業，旗下包括女性洗護強勢品牌 Saforelle，以及眾多女性、兒童和家庭護理系列產品品牌。

Biocodex 成立於 1953 年，是一家專注於胃腸病的跨國醫藥企業，並因其旗艦菌株布拉氏酵母菌 CNCM i-745 而聞名，該菌株被用於多個治療胃腸道疾病的產品，包括 Ultra- Levure、Enterol、Floratil、Bioflor（億活）等。

最近 Biocodex 旗下的兩個分支機構微生物基金會和微生物研究所聯合推出了一種創新的益生菌系列產品 Symbiosys。

Biocodex 還開發了創新孤兒藥 Diacomit，這是一種用於治療 Dravet 症候群的抗驚厥藥。

雙方負責人表示，收購意願源於兩家公司共同的價值觀和業務互補性，合併後並不會進行業務重組，而是利用雙方優勢加強各自的原有業務，並通過 Biocodex 在全球的 17 家子公司和約 100 個分銷商網絡，來加快 IPRAD 產品的國際市場拓展進度。

據估計，最終收購將於 2020 年 1 月完成。雖然兩者官網和新聞中都未明確，但這樣的併購似乎意味著 Biocodex 有進軍皮膚菌群友好型產品的意願。

本節參考資料來源：microbiometimes.com，laboratoiresiprad.com，biocodex.fr

6.雅詩蘭黛與Nizo合作開展皮膚護理研究

筆者最早知道細菌提取物可以用於護膚品，是從雅詩蘭黛小棕瓶開始，「二裂酵母發酵產物溶胞物」即是流行多年的小棕瓶的核心活性成分。

我們來看看雅詩蘭黛公司（ELC）在皮膚菌群研究方面的最新消息。上個月，Nizo 公司的科學家與雅詩蘭黛在聖地牙哥舉辦的皮膚微生物與藥妝大會上聯合發布了最新研究成果。

研究者對 25 位青年女性（20-28歲）和 25 位老年女性（59-68歲）的面部皮膚菌群進行了分析，結果顯示，青年女性和老年女性臉上的菌群組成存在顯著差異；研究還發現，乳酸菌在保持皮膚健康方面發揮著重要作用，用乳酸菌提取物治療痤瘡患者，使用一周後，患者的皮膚菌群發生了顯著變化，皮膚狀況得到改善。

毫無疑問，菌群已成健康領域最大熱點，而菌群對皮膚健康的重要性也正引起護膚品領域的極大關注。健康的皮膚菌群具有多樣性，當菌群失衡時，會導致各種皮膚狀況，如痤瘡、過敏、酒渣鼻、皮炎、牛皮癬等。皮膚菌群有助於防止感染，幫助傷口癒合，限制過敏原和紫外線輻射，降低氧化損傷，幫助保持完整的皮膚屏障和良好的水分。

雅詩蘭黛是護膚品領域益生菌提取物和發酵產品研發的領軍者，該公司 2002 年建立了一套專利的發酵工藝來支持微生物組研究。

近期，雅詩蘭黛利用其多年的發酵專業知識和專利工藝，開發出一種乳酸菌提取物，並被臨床驗證可以改善皮膚滋潤度、修復皮膚損傷以及改善痤瘡。

Nizo 是一家荷蘭的合同研發公司，基於自身在益生菌及發酵、乳品及植物蛋白、臨床及微生物組學研究、加工工藝等方面的專業知識，致力於為食品及保健品企業提供創新食品、配料和保健品研發服務。

雅詩蘭黛與 Nizo 公司開展合作，旨在更好地了解皮膚菌群，以及研究益生菌在皮膚上應用的效果。

雅詩蘭黛和 NIZO 合作發現益生菌提取物的新靶點，研究皮膚老化與菌群組成的關係。

雅詩蘭黛全球微生物及發酵研發副總裁 Steve Schnittger 說：「雅詩蘭黛一直在研究植物乳桿菌的培養，並在乳酸菌提取物在皮膚護理的應用中發現了一些積極的益處。而 Nizo 的臨床研究結果真的令人興奮，成功地展示了乳酸菌對皮膚的重要性和益處。」

這僅僅是個開始，通過與 Nizo 的合作，雅詩蘭黛正在了解更多關於年輕和老化皮膚的微生物組成差異，並確定乳酸菌在保持健康、年輕的皮膚紋理和膚色方面發揮著重要作用。下一步，當然就是根據研究結果開發有針對性的創新產品了。作為女性，我很期待！

本節參考資料來源：www.happi.com，www.nizo.com

7.Viome與GSK合作研究慢性疾病預防

11月14日，Viome 宣布與全球領先的疫苗公司葛蘭素史克（GSK）公司建立合作關係，旨在增進對慢性疾病和疫苗潛在作用的了解，以期未來能開發出針對慢性疾病的預防和減少復發的產品。

數以百萬計的人患有慢性疾病，科學研究表明，特定的腸道細菌代謝產物可導致人體免疫系統對身體自身細胞做出反應，從而導致慢性疾病。了解腸道內發生的情況可能成為預防和治療許多慢性疾病的基礎。

對於與 GSK 開展合作，Viome 的創始人兼執行長 Naveen Jain 解釋說：「當前的醫療體系普遍認為慢性疾病是無法治癒的，我們最多只能控制症狀。但 Viome 相信大多數慢性疾病是可以預防的，甚至是可以找到逆轉的方法。GSK 在高質量疫苗方面和慢病預防領域擁有深厚的專業知識，我們希望通過雙方合作找到一些答案。」

GSK 疫苗研發主管、高級副總裁 Emmanuel Hanon 表示：「Viome 擁有人類和微生物基因組的檢測和分析平臺，可以幫我們建立預測模型，指導疫苗的開發。將 GSK 的疫苗專業知識與 Viome 的專有微生物組分析和人工智慧平臺相結合，是朝著開發以疫苗為基礎的療法，幫助預防和治療慢性疾病邁出的有希望的一步。」

Viome 致力於通過個性化的基於營養的個體生物學分析來改善人們的健康。目前該公司主要是通過基因檢測和菌群檢測來提供個性化的營養建議，其最終目標是預防和逆轉糖尿病、焦慮、抑鬱和肥胖等慢性疾病，並使人們過上更健康的生活。