郭玉松團隊揭示平面細胞極化核心蛋白從內質網輸出的分子機制

2021-01-08 中國生物技術網

許多上皮組織在垂直於經典的頂端-基底軸的方向上也沿著平面極化，這種現象稱為平面細胞極化（Planar Cell Polarity, PCP）。PCP對於上皮組織結構的極化構造以及各種協調的細胞行為至關重要。PCP缺陷與多種人類疾病相關，包括癌症轉移，纖毛病和先天性心臟病。PCP的建立受一組進化保守的PCP核心蛋白調控，包括跨膜蛋白Frizzled以及鈣粘蛋白EGF LAG七次跨膜G型受體家族成員（Celsr）【1】。

新合成的跨膜的PCP核心蛋白沿著分泌轉運途徑被傳遞至質膜，而後在質膜上執行其生理功能。目前，調節PCP核心蛋白在分泌轉運途徑中的運輸的分子機制還大部分未知。香港科技大學生命科學部郭玉松課題組在2018年報導了PCP核心蛋白Frizzled-6在分泌轉運途徑中從高爾基體輸出的分子機制【2】，並且通過超解析度顯微鏡直接觀察了PCP核心蛋白在高爾基體上篩選入囊泡的過程【3】。

2020年6月12日，香港科技大學郭玉松課題組在JBC雜誌發表了題為Molecular mechanisms that regulate export of the planar cell-polarity protein Frizzled-6 out of the endoplasmic reticulum的研究論文【4】。在該研究中，研究人員發現PCP核心蛋白Frizzled-6從內質網輸出的分子機制。從而為Frizled-6早期分泌轉運途徑的分子機制提供新的見解。

內質網是分泌轉運途徑中的重要分揀站。介導貨物蛋白輸出ER的主要參與者是COPII外殼。研究人員發現Frizzled-6的內質網輸出受以下幾個步驟調控：未糖基化的Frizzled-6通過與內質網駐留蛋白相互作用而在內質網中積累（圖1A）；經過正確的摺疊和糖基化修飾後，成熟的Frizzled-6將擺脫與內質網駐留蛋白的結合；隨後，位於Frizzled-6上第一個細胞內環上的多重鹼性基序直接與COPII外殼的亞基Sar1A上的E62，E63殘基相互作用，該過程調控Frizzled-6從內質網到高爾基體的運輸（圖1A）。此外，當細胞表達Celsr1 後，Celsr1與Frizzled-6在分泌轉運途徑中結合在一起。如果Frizzled-6糖基化沒有完成，該結合導致Celsr1在內質網聚集。如果Frizzled-6經過正確的摺疊和糖基化修飾，該結合促進Fzd6的表面運輸（圖1B）。

圖1：模型圖展示該研究為Frizzled-6早期分泌轉運途徑的分子機制提供新的見解。

該研究為Frizzled-6早期分泌轉運途徑的分子機制提供新的見解。PCP蛋白在細胞邊界上的化學計量對於建立PCP蛋白的不對稱分布很重要。這項研究提供了一種新穎的質量監控機制來確保這兩種PCP蛋白在細胞邊界上的化學計量。此外，該分析將指導通過阻斷Frizzled6/Sar1A相互作用來抑制Frizzled6的胞內運輸來下調PCP信號傳導的抑制劑的合理設計，為治療平面細胞極化失調導致的疾病提供一條新途徑。

郭玉松團隊專注於研究信號分子和信號分子受體在分泌轉運途徑運輸的分子機制及其在疾病產生過程中的影響。香港中文大學生命科學院的姜裡文教授和香港科技大學生命科學部閻言教授參與了該項研究。香港科技大學生命科學部的博士生唐笑為本文的第一作者。

原文連結：

https://www.jbc.org/content/early/2020/05/06/jbc.RA120.012835.short

作者：bioartreports

參考文獻

1. Devenport, D. The cell biology of planar cell polarity.J Cell Biol207, 171-179, doi:10.1083/jcb.201408039 (2014).

2. Ma, T. et al. A mechanism for differential sorting of the planar cell polarity proteins Frizzled6 and Vangl2 at the trans-Golgi network.J Biol Chem293, 8410-8427, doi:10.1074/jbc.RA118.001906 (2018).

3. Huang, Y. et al. Visualization of Protein Sorting at the Trans-Golgi Network and Endosomes Through Super-Resolution Imaging.Front Cell Dev Biol7, 181, doi:10.3389/fcell.2019.00181 (2019).

4. Tang, X. et al. Molecular mechanisms that regulate export of the planar cell-polarity protein Frizzled-6 out of the endoplasmic reticulum.J Biol Chem, doi:10.1074/jbc.RA120.012835 (2020). (in press)

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