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改變分子成像技術的改變遊戲規則的技術稱為冷凍電子顯微鏡，可產生迄今為止最清晰的圖像，並且首次可分辨蛋白質中的單個原子。
通過使用低溫電子顯微鏡達到原子解析度，研究人員將能夠以前所未有的細節了解蛋白質的工作原理，而這些工作原理是其他成像技術（例如X射線晶體學）無法輕易檢查的。
科學家說，上個月底兩個實驗室報告的這一突破鞏固了cryo-EM作為繪製蛋白質3D形狀的主要工具的地位。最終，這些結構將幫助研究人員了解蛋白質如何在健康和疾病中起作用，並導致產生副作用更少的更好的藥物。
突破界限
Cryo-EM是一種已有數十年歷史的技術，它通過在電子樣品上發射電子並記錄所得圖像來確定其形狀。檢測跳動電子的技術和圖像分析軟體的進步催生了始於2013年左右的「解析度革命」。這導致了比以往任何時候都更清晰的蛋白質結構-幾乎與X射線晶體學獲得的蛋白質結構一樣好，一種較老的技術，當蛋白質晶體受到X射線轟擊時，它們可以根據蛋白質晶體形成的衍射圖來推斷結構。
隨後的硬體和軟體改進導致cryo-EM結構的解析度得到了更大的提高。但是科學家不得不在很大程度上依靠X射線晶體學來獲得原子解析度的結構。然而，研究人員可能要花費數月至數年的時間才能使蛋白質結晶，而且許多醫學上重要的蛋白質也無法形成有用的晶體。相比之下，cryo-EM只需要蛋白質在純化溶液中即可。
原子解析度圖足夠精確，可以清楚地分辨出蛋白質中單個原子的位置，解析度約為1.2ngstrms（1.2×10 –10 m）。這些結構對於了解酶的作用方式以及利用這些見解來識別可阻斷其活性的藥物特別有用。
為了將cryo-EM推向原子分解，這兩個團隊研究了一種名為載鐵蛋白的鐵儲存蛋白。由於其具有如巖石般的穩定性，該蛋白質已成為冷凍EM的試驗床：以前的記錄3解析度為1.54ngstrms 。
然後，研究小組利用技術改進技術來更清晰地拍攝載鐵蛋白。Stark的團隊在一種儀器的幫助下獲得了1.25-ngstrm的蛋白質結構，該儀器可確保電子在撞擊樣品之前以相似的速度傳播，從而提高了所得圖像的解析度。Scheres，Aricescu及其小組使用了不同的技術來發射以相似速度傳播的電子。他們還受益於一項技術，該技術可降低蛋白質樣品脫離某些電子後產生的噪聲，以及一種更靈敏的電子檢測相機。Scheres說，它們的1.2-ngstrm結構是如此完整，以至於他們可以從蛋白質和周圍水分子中挑選出單個氫原子。
斯塔克認為，融合技術可以將解析度提高到大約1ngstrm，但幅度不會太大。他說：「低於1幾乎無法達到冷凍電磁。」 他的團隊估計，使用現有的最新技術來獲得這種結構將需要「數百年的數據記錄以及不切實際的計算能力和數據存儲能力」。
認清
Scheres和Aricescu還測試了其簡化形式的稱為GABA A受體的蛋白質的改進。該蛋白位於神經元的膜中，是全身麻醉，焦慮藥物和許多其他藥物的靶標。去年，Aricescu的研究小組利用冷凍電鏡的蛋白質映射到2.5埃4。但是使用新試劑盒後，研究人員獲得了1.7-ngstrm的解析度，甚至在蛋白質的某些關鍵部位也獲得了更高的解析度。「就像剝去您的眼睛上的模糊感一樣，」 Aricescu說。「按照這個解析度，ngstrm的每一半都會打開整個宇宙。」
該結構揭示了該蛋白質前所未有的細節-包括口袋中的水分子（一種名為組胺的化學物質位於其中）。「這是用於基於結構的藥物設計的金礦，」 Aricescu說，因為它表明了藥物如何置換水分子，從而潛在地減少了藥物的副作用。