「車上」的腫瘤殺手——CAR-T

人類與腫瘤的抗爭有著漫長的歷史。從最早的手術治療，到放射、化學藥物治療，再到靶向藥物治療，直至現在的免疫治療，腫瘤的治療方法幾經變遷。CAR-T（嵌合抗原受體-T細胞）和免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑），是腫瘤免疫治療的兩大代表。其中，CAR-T更是在多種B細胞血液腫瘤的治療中，取得了重大的突破，這裡就簡單介紹一下CAR-T療法。

什麼是CAR-T呢？

想要了解CAR-T需要了解CAR-T，需要將它拆分成兩部分，即CAR與T。

T既是我們常常提及的T淋巴細胞。T淋巴細胞介導的細胞免疫，可以通過分泌穿孔素、顆粒酶等物質，誘導細胞破裂或自我凋亡、是一種強大的對細胞武器。它的通緝目標主要包括我們體內感染、癌變以及衰老的細胞。

而這位細胞中的「殺手」在大多數時候卻是安靜而沉默的，並不執行殺傷任務，只有當抗原提呈細胞（如DC、巨噬細胞等）將「目標」抗原提呈給它，一次暗殺任務才會開始。接受抗原刺激的T細胞會分化成為執行任務的「效應T細胞」與記錄信息的「記憶T細胞」，效應T細胞會開始在體內尋找那些帶有目標抗原的細胞，並毫不留情的清理掉它們。

作為T細胞通緝榜中的一員，癌細胞卻更為老道狡猾。為了在T細胞的眼下存活，癌細胞進化出了逃避免疫追殺的機制，包括低表達MHC類分子，以及提高細胞表面免疫檢查點的數量等，前者會讓T細胞無法識別出癌細胞，而後者更是會抑制T細胞的功能。

因此，大部分免疫療法都是圍繞著「如何使T細胞恢復對抗腫瘤的能力」這一主旨而設計的。目前國內臨床已開始應用的PD-1/PD-L1抑制劑，就是通過阻斷腫瘤表面的免疫檢查點，來恢復T細胞的功能，而且取得了極大進展，正向逐步向一線用藥進發。

第二個問題解決了，那麼第一個問題呢？如何讓T細胞識別出腫瘤細胞？

針對這個問題，研究者給出了很多的答案，包括DC疫苗、TCR-T、TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞治療）、以及前面所提到的CAR-T。

CAR是Chimeric Antigen Receptor的縮寫，翻譯過來即是「嵌合抗原受體」，它是一種人為設計的、幫助T細胞識別腫瘤的裝置。

正常情況下，T細胞執行殺傷功能前，需要一套複雜的識別機制，來驗證所清除的「目標」不是我們的「自己人」。這種識別過程主要包括了TCR（T Cell Receptor，即T細胞表面受體）與MHC（Major Histocompatibility Complex、主要組織相容複合物）的結合，而腫瘤表面MHC表達降低，會影響這種識別過程。為此，人們也設計出了TCR-T，通過調整TCR的結構來增強腫瘤的識別效果。但相比而言，另一種方式似乎更為有效，即在T細胞表面安裝一個全新的受體，可以直接識別腫瘤表面的相關抗原，這便是嵌合抗原受體——CAR。

通過在基因層面的編輯，我們可以使T細胞在膜表面表達出我們所設的、腫瘤特異性的CAR。這種CAR的結構通常包括了三部分，胞外的抗原結合區、跨膜區、以及胞內的信號區。抗原識別區是根據腫瘤表面抗原設計的、可以與之特異性結合的抗體；跨膜區則負責將胞外結合區與胞內信號區相連接，並固定在細胞膜上；而胞內信號傳導區則負責將抗原識別的信息傳遞給胞內，引起T細胞產生相應的反應。而至今，根據胞內信號傳導區域的演變，CAR-T已經過了四代更迭，共刺激分子和促炎因子被引入，使其體內作用時間以及療效都得到了改善。

CAR-T目前的應用仍主要集中在某些血液腫瘤的治療，實體腫瘤表面相關抗原的複雜性，為我們設計出特異性的CAR帶來了巨大的挑戰。不過，單就血液腫瘤的治療，CAR-T的表現也是十分出眾的。根據Yescarta（一款在美國獲批上市的CAR-T產品）臨床實驗數據，對於瀰漫性大B細胞瘤等B細胞腫瘤，CAR-T治療的有效率達87%、患者的完全緩解率達58%；而普通放化療患者的有效率近33%、完全緩解率只有7%，這項結果令人驚喜，也期待有一天，實體腫瘤也會被CAR-T攻克，為患者治療增加一份選擇。