隨著醫保集採、4+7 帶量採購等一系列政策落地，無技術壁壘的仿製藥價格大幅下滑，倒逼企業拋棄傳統低端仿製路線，走上高端仿製藥、創新藥研發的道路。醫保繼續「騰籠換鳥」，支付結構傾向創新藥，創新藥的春天已來臨，在溫潤的土壤裡，中國已經形成百靶競技，百鍊創新，百家上市，百藥爭先的局面。
近期，抗癌明星藥PD-1的醫保談判引起廣泛關注，國產創新藥和進口藥品同臺競爭，顛覆了長期以來中國藥企只能做仿製藥的狀況。現在中國抗腫瘤藥物市場格局，已經從進口創新藥、國產仿製藥兩大板塊，發展為國產仿製藥、國產創新藥、進口創新藥三大板塊。尤其在PD-1治療領域，未來將由國產創新藥主導醫保市場。在繁榮發展的背後，也有不一樣的聲音發出：fast follow正在遭遇內捲化，要警惕繁榮背後的泡沫現象。
01
VIEWPOINT
獨木橋之爭
「me-too」 藥物研發靶點塞車
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中國醫藥行業走過了長期的仿製藥階段，尤其是一些大型藥企都是仿製藥起家。近年來，隨著醫藥行業改革，仿製藥的競爭優勢越來越小，國內企業開始轉向「me-too」藥物研發。最近兩年，創新藥企的策略已經變成了fast follow，國內外研究的時間差異越來越小。
清華大學陳曉媛團隊和廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授合作在Nature Reviews Drug Discovery（IF=64.797）上發表了一篇題為《Trends in oncology drug innovation in China》的文章，對中國腫瘤藥物研發創新趨勢進行了分析。
出於商業角度和企業發展的考慮，中國的許多創新藥企都選擇了風險較小、研發速度更快的「me-too」藥物。目前中國製藥公司的抗癌藥物產品管線，無論是處在臨床前、IND 階段的藥物，還是處在臨床1期、2期、3期階段的藥物，都是me-too多於first-in-class。
在me-too藥物中，數量最多的類型包括靶向CD19的CAR-T細胞療法（56個）、針對EGFR或HER2的靶向療法（83個），以及PD-1/PD-L1單克隆抗體（32個）。
圖1：中國first-in-class和me-too類腫瘤創新藥的熱門靶點TOP10
fast follow策略的確成就了一批me-too，me better（也包括me worse）的創新藥物，但是隨著競爭者數量的不斷增加，中國創新藥企的fast follow正在遭遇「內捲化」。
市場競爭能夠降低藥品價格，提高患者用藥的可及性，但過多的同質化研究耗費了大量研究資源，包括對癌症研究者來說非常稀缺的癌症病人。從商業角度來看，同類藥物競爭激烈，而市場容量有限。
從腫瘤患者角度來說，有更多國產藥物進醫保，花費少很多的價格就可以進行藥物治療，本身是一件好事。但是從長遠來看，當研發成本和時間投入相對來說沒有那麼充分的時候，現有醫保環境下，臨床上國產的me-too藥物已經替代了外資的原研藥物。從臨床數據來看，不良反應發生率更高，療效更不明顯，聯合用藥的治療方案選擇更少。患者花更少的錢買的也是更不佳的治療結果，接受治療的患者更多了，但是能夠選擇的優質治療更少了，甚至說想要獲得更優質的藥物治療，只能通過花更多錢、時間和精力去尋找購藥渠道。
關鍵在於，這種短期利好，長期隱患加重的趨勢正在愈演愈烈。
不得不承認的是，目前國內藥企自主創新能力仍然較弱，高水平重複投入、研發趨同的問題較為普遍。以PD-(L)1、替尼類為代表的抗腫瘤藥研發扎堆，呈現「大爆炸」態勢，目前國內有170多家企業申報20個以上的替尼藥物，超過160家企業申報了400個以上的抗體藥物，其中PD-(L)1數量領跑。高端重複、賽道擁擠，藥企在抗腫瘤領域的研發，需要突破瓶頸，開發出自己的「First-in-class」。
02
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從Me-too到First-in-class的轉變
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First-in-class首創新藥一直是國外大型製藥企業的第一選擇。我國創新藥目前的fast follow策略無法持續發展，一方面隨著市場的更加成熟和自我調節能力，在同類藥物競爭激烈的環境下，有限的市場份額可能會降低me-too候選藥物的吸引力。另一方面政府也在進行相應的政策調整，例如醫療保險改革而降低利潤幅度，以及監管機構對於未來新藥研發證實較現有治療藥的優效性的上市要求，可能會進一步促進「best-in-class」、「first-in-class」藥物的研發。
在中國已有的first-in-class產品管線中，免疫腫瘤（immuno-oncology, IO）領域有大量的候選藥物。細胞療法尤為突出，在224個FiC IO藥物中佔67％（150個），且佔據了FiC藥物的Top 10靶標（例如BCMA、CD22、CD123和GPC3）中的主導地位。這反映了就在研數量而言，我國在全球細胞療法領域的優勢，僅次於美國位列第二。
圖2：免疫腫瘤領域326款在研免疫治療藥物概覽；FiC= first-in-class
近兩年有越來越多的中國藥企開始對新靶點、新機制的first-in-class藥物感興趣。不僅是中小型創新藥企，恆瑞等大型藥企也成立了自己的創新藥物研發管線。由於創新藥物研發周期長、風險大，至少需要近十年的時間。如何在投入與產出、創新與成功之間達到相對平衡，將早期臨床階段的產品開發權益或技術平臺License out也是目前推動行業發展的一個好選擇。2020年截止11月底，中國創新藥licence-out數量已超過17個，且創下了單項金額30億美元的全球新記錄。
圖3：2020中國創新藥licence-out
數據來源：MedTrend醫趨勢
中國創新藥尚未有具備世界影響力的first-in-class產品，但創新藥企業已經開始布局，未來的突破取決於基礎研究和轉化醫學的發展。
03
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轉化醫學研究
從學術界走向產業界
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中國的前沿科學發現和技術革命大多來自學術界，學術界開發的「first-in-class」腫瘤藥物比例高於產業界（80％ vs 40％）。然而，藥物從基礎研究走向臨床應用，離不開產業界的協同參與。
圖4：學術界、產業界或跨界合作發現的自主研發抗癌藥物（FiC= first-in-class；IM=免疫調節劑）
基礎研究是針對知識的發展而進行的早期研究，通常無需對其研究的實際應用進行關注，而轉化醫學研究則是將基礎研究的理論應用於臨床治療方法的過程。因此轉化研究再基礎研究和臨床研究之間起到了橋梁作用。
2019年布朗大學的Attila A. Seyhan教授發表一篇綜述，提出死亡谷「valley of death」的概念，也就在臨床前基礎研究和臨床應用研究之間存在斷層，並且這一問題越來越突出。
圖5：基礎研究和臨床研究之間存在死亡谷「valley of death」
一方面，基礎科研從細胞組織水平、動物模型發現新機制新靶點，但是這些研究結論是否與人體相同，需要按照大量的驗證（如更接近人體組織的模型、生物標誌物），而大規模的生產製備也需要按照產業界的標準開展重複驗證、劑量探索等工作。另一方面，臨床研究中的某些偶然發現，如特殊藥物組合的有效性、特定人群的敏感性等，是否能找出明確分子層面機制，並基於相關發現研發乾預手段，也都需要回歸到轉化醫學領域進行更詳盡的研究。因此轉化研究的主要目的是將早期發現（臨床前研究）帶入投資點，確保進入人體試驗的發現在人體安全性和有效性方面有最大的成功機率，減少研發失敗的風險，可以大大降低新藥研發的成本。
目前，我國基礎研究論文發表水平已經達到了世界一流，但研究的終點多局限於論文發表，應用相關的研究較少，轉化醫學研究水平較低。一些在研究中遇到的作用機制和靶點，由於缺少轉化醫學研究，可能被忽略掉。而臨床實踐中的偶然發現也因為得不到合理的解釋而被忽略。
對於中國創新藥產業的發展，一方面越來越多的中國科學家意識到新靶點的發現意味著真正的創新，才可能帶來真正的「first in class「產品。另一方面，國內創新企業「me-too」藥物競爭越來越激烈，未來真正創新且具有商業化能力的藥企才能走得更遠更好。
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作者：黃含含
參考文獻：
[1] Li Q, Qin Y, Xie C, et al. Trends in oncology drug innovation in China[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021.
[2] Seyhan A A. Lost in translation: the valley of death across preclinical and clinical divide–identification of problems and overcoming obstacles[J]. Translational Medicine Communications, 2019, 4(1): 1-19.