當下的生物製藥行業，量採已經讓仿製藥的利潤空間極度壓縮；跟隨老靶點的模仿創新又很難殺入市場藍海，包賺不賠；而獨創創新雖然前景很好，但是研發失敗率實在太高。在這種情況下，「老藥新用」策略將是一種不錯的選擇。
藥物再利用是指對那些已經上市，或正在開發、開發停止的藥物進行相關研究，轉而用於新的治療用途的研發策略。雖然不是什麼新概念了，但是藥物再利用可以降低失敗率和研發成本。比起動輒20-30億美元研發成本的NCE，藥物再利用的平均成本只有3億美元，還可能揭示新的靶點和治療途徑，因此正越來越受到製藥行業的重視。特別要說明的是，藥物再利用非常適用於罕見疾病的治療，罕見病患者數量少，市場空間有限，如果在傳統藥物開發框架內很難盈利，大多數企業不願意進入這些領域，而藥物再利用策略可以很好的彌補這一領域的新藥開發不足。
策略優勢
相較於「完全」新藥的開發，藥物再利用具有以下優勢：
（1）開發風險低，通過藥物再利用開發的藥物大都經過臨床前和臨床安全性驗證，至少從安全性角度來說風險要比完全新藥要低；
（2）開發周期短，多數臨床試驗和製劑開發都有完備的資料；
（3）開發投入少，儘管不同藥物再利用的階段和過程有區別，確定的是在臨床前和I、II期臨床的成本仍然可以節省很多。
在早期階段，藥物再利用多出自偶然發現，很少是系統性驗證的成果。如西地那非（sildenafil）從抗高血壓到「偉哥」的華麗轉身，沙利度胺（Thalidomide）從「反應停」事件強制退市到用於多發性骨髓瘤的治療，再到2017年全球銷售額高達82億美元的衍生物來那度胺（Revlimid）。近些年，隨著生物信息學和化學信息學的不斷發展，藥物再利用已經逐漸發展為一種數據驅動的創新藥物開發策略。
如ABL激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib），最初被批准用於治療慢性粒細胞白血病，利用數據驅動的方法又被開發為一款治療全身肥大細胞增生症的藥物。託吡酯（topiramate）是一種最初批准用於癲癇和偏頭痛預防的磺胺類抗驚厥藥，在偏頭痛預防和躁鬱症的臨床研究中首次發現託吡酯具有降低患者體重的副作用，隨後，許多臨床研究和概念驗證（PoC）進一步評估了託吡酯對減肥的作用，最終形成了託吡酯和芬特明（phentermine，一種抗肥胖藥物）的肥胖症聯合用藥。
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藥物再利用的方法
利用大數據分析、計算方法、篩選平臺等系統方法，可以預測藥物、疾病、靶點之間的隱蔽關聯。藥物再利用通常基於以下幾點要素：（1）藥物可作用於多個靶點；（2）兩種疾病可能具有分子相似性；（3）該靶點表現出分子功能的多向性。現代系統方法又可以進一步細分歸類到計算方法和實驗方法，這兩種方法被越來越多地協同使用，成為藥物再利用指導下的高效工具。
計算方法主要有特徵匹配、計算分子對接、全基因組關聯研究、通路網絡和回顧性臨床分析。依靠數據驅動，對基因表達、化學結構、基因型、蛋白組學和電子健康記錄（EHRs）等數據進行系統分析，從而得出藥物再利用的假設。
2、特徵匹配
特徵匹配是將一種藥物的獨特特徵與其他藥物、疾病或臨床表型的特徵進行比較，藥物的獨特特徵主要來自三種途徑：組學數據（基因組、蛋白質組和代謝組），藥物化學結構以及藥物的副作用。
基於組學數據可以分別進行藥物-疾病和藥物-藥物比較。藥物-疾病比較，先是比對疾病狀態和健康狀態下基因表達異同來確定疾病的基因變化特徵譜，再比較藥物治療前後細胞或組織的基因表達情況，將治療前後的基因差異與疾病變化特徵譜相關聯。這種關聯的負相關程度，即在疾病中上調的基因在藥物治療後出現下調，將可以判斷藥物是否可能對疾病產生潛在影響。這一方法又稱為特徵逆轉原則（SRP）。
藥物-藥物比較的目的是尋找不同化學結構或不同類別藥物是否擁有相同的作用機制，這種方法也叫「連坐」原則（GBA），可以幫助識別現有藥物的替代靶點，並發現可用於臨床應用的潛在效應。對於兩個結構迥異的化合物，如果具有相同的轉錄組特徵就說明二者有可能具有相同的治療機理。有研究就根據不同藥物特徵官能團，利用化學信息學方法預測了878種美國FDA批准的小分子藥物和2,787種藥物化合物的新靶點。採用相似集成方法來評價每種藥物2D結構與靶點配體結構的匹配度，從而確認了23種新的藥物靶點關聯。
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每種藥物都有相對獨特的副作用，體現了不同藥物的表型特徵。匹配不同藥物的副作用特徵就是基於這樣一種假設，即引起相同不良反應的兩種藥物可能作用於相同的靶點或蛋白，或作用於相同的通路。某一特定藥物的副作用表型也有可能與某一疾病的副作用表型相似，這表明藥物和疾病之間有共同的途徑和生理機制。
3、計算分子對接
分子對接是一種基於結構的計算策略，用於預測配體（藥物）與靶點（受體）之間的結合位點匹配性。傳統分子對接通常指一個靶點和多個配體，如針對特定靶點開發化合物進行藥物篩選。而反向對接是指多個靶點和一個配體，如針對一系列靶點篩選化合物庫，非常適合於藥物再利用。這種方法還面臨一些問題，如感興趣的蛋白靶點可能無法獲得準確三維結構，也缺乏能夠提供準確結構信息的靶點資料庫；不同計算軟體包之間可能存在差異等。
4、全基因組關聯研究
隨著基因分型技術的進步、人類基因組計劃的完成和相關成本的降低，過去10年中進行的全基因組關聯研究（GWAS）數量大幅增加。GWAS旨在識別與常見疾病相關的遺傳變異，為疾病生物學提供深入見解，幫助發現新的靶點，其中一些靶點可以在藥物治療疾病和GWAS研究的疾病表型之間共享，從而幫助藥物的再利用。
5、通路網絡
基於通路或網絡的方法已被廣泛用於發現可能具有新適應症開發潛力的藥物和靶點。儘管GWAS或其他方法可以發現一些潛在靶點，但很多情況下這些靶點不具備成藥性。在這種情況下，基於通路的策略可以提供靶點上下遊的基因信息，用於藥物再利用的探索。網絡分析包括基因表達模式、疾病病理、蛋白質相互作用或GWAS數據構建藥物和疾病網絡，幫助發現候選藥物。
6、回顧性臨床分析
回顧性臨床數據的來源有EHRs、上市後監測數據和臨床試驗數據等。如阿司匹林（aspirin）在結直腸癌中的應用發現；雷洛昔芬（raloxifene）被FDA批准用於降低絕經後患病風險高於平均水平女性的激素受體陽性乳腺癌治療；普萘洛爾（propranolol）用於骨質疏鬆症。EHRs能夠提供結構化的診斷和病理生理數據，同時也能提供非結構化信息，如患者症狀、臨床體徵和成像數據等，這些豐富的數據可以作為發掘藥物再利用的重要來源。
7、實驗方法
利用結合試驗研究靶點的相互作用親和色譜和質譜等蛋白質組學技術已被越來越多用於研究藥物結合，在以靶點驗證為目的的化學生物學時代，研究藥物靶點和藥物脫靶已經與藥物再開發緊密相連。利用這種方法成功的發現了酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼（crizotinib）的細胞靶點，進而研究細胞層面藥物結合與藥效的關係，幫助解決癌症治療中長期使用激酶抑制劑的耐藥性問題。
8、表型篩選
表型篩選可以發現與疾病模型相關的化合物，而不用確定靶點。如果篩選的化合物已經獲得批准或已經IND了，對於藥物再利用會變得更加容易。有研究利用斑馬魚模型評估了39種FDA批准的用於菸草依賴的藥物，發現apomorphine和topiramate在該模型中能夠改善尼古丁誘導和乙醇誘導行為。
發展藥物再利用面臨的困難
藥物再利用面臨的挑戰主要來自三個方面：藥物專利、政府監管和行業組織障礙。
1. 專利問題
藥物再利用首先面臨一些智慧財產權的門檻，新適應症的專利申請和實施是激勵製藥公司開發藥物再利用的關鍵原因，因為它對產品收益有很大影響。如果一種已知藥物的新用途是具有創造性的，那麼在全球大多數市場上這種藥物都會受到保護。但是大多數情況下新適應症都已有文獻報導或研究發現，除非專利所有人能夠證明他開發的適應症不在已有專利範圍內，否則這種藥物再利用很難獲得專利保護。因此，儘早確定目標適應症和專利保護力度就顯得格外重要。
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2、監管政策
美國NDA一類、六類（新適應症）和補充新藥申請（sNDA，新適應症）都適用於藥物再利用的申請，三類（新劑型）和四類（新聯用）適用於藥物再利用或者新劑型，大部分藥物再利用的獲批都是在原研藥物專利到期前。另外，FDA對那些治療新適應症的藥物再利用提供3年獨佔期。
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3、行業中的組織障礙
如果某一項目不屬於該公司核心研發方向，那很有會因為資金等問題導致項目中止開發，這對於針對新適應症的藥物再開發十分不利，可以通過資金籌措，藉助CRO公司平臺和政策支持完成公司內部無法完成的項目。另外，當前企業之間對於藥物機制信息和臨床藥物警戒情報的共享還是非常保守的，如果能進一步共享進行中的藥物再利用成果會非常有幫助。
隨著藥物再利用逐漸增多，人們越來越認識到需要新的商業模式來推動該領域的發展。將製藥企業、生物技術公司、學術研究機構、風投資本以及其他資助者和利益方的資源進行整合利用，已成為藥物再利用的重要開發途徑。這種多方合作涉及藥物有關數據的共享，和製藥行業、學術界、其他利益方之間智慧財產權共享的新方式。包括以下6點建議：首先，需要更好的數據分析集成平臺；第二，臨床前和臨床化合物研究數據的合理共享模式；第三，需要充足的II-IV期臨床試驗支持；第四，藥物再利用地安全性研究；第五，資金支持，包括適當的技術支持；最後，需要各方面包括政策和監管對藥物再利用的鼓勵。總之，成功的藥物再利用開發離不開疾病生物學新興領域的新想法，其它資本支持和各方的熱情參與。
參考文章：
The Drug repurposing landscape from 2012 to2017: evolution, challenges, and possible solutions.
Drug repurposing: progress, challenges andrecommendations.