【特邀】蘇州大學程堅/賈佳團隊發現硫化氫治療腦卒中的關鍵機制

2020-11-29 騰訊網

硫化氫和一氧化氮、一氧化碳被認為是氣體信號分子。上世紀末，對一氧化氮信號通路分子靶點和機制的研究，最終促成藥物「偉哥」的發現。硫化氫不僅具有廣泛和重要生理功能，被認為和癌症、唐氏症候群以及精神/神經類疾病密切相關；而且硫化氫在動物模型對腦卒中等多種疾病表現出治療作用。但硫化氫通過何種機制/途徑產生如此眾多和重要的生理及藥理作用，一直是未解難題。特別是，硫化氫對細胞呼吸鏈線粒體複合物IV具有很強的抑制作用。而決定硫化氫的治療作用能否向臨床轉化的關鍵是：硫化氫發揮治療作用的分子靶點和機制能否與上述毒性機制相區分。

蘇州大學神經科學研究所程堅教授和藥學院賈佳教授課題組經過合作研究，利用出血性腦卒中模型發現硫醌氧化還原酶（SQR）是硫化氫發揮藥理作用的關鍵分子靶點。2020年8月26日，相關研究結果於以「SQR mediates therapeutic effects ofH2Sbytargeting mitochondrial electron flow to induce mitochondrial uncoupling」為題在《Science Advances》發表。

SQR是啟動硫化氫氧化代謝第一步的關鍵酶，其功能是將硫化氫氧化為過硫化物。由於SQR啟動了硫化氫的不可逆氧化代謝，所以長期以來SQR一直被認為抑制硫化氫信號傳導。然而，程堅和賈佳團隊發表的文章表明：SQR是介導內源和緩釋硫化氫胞內信號傳導的關鍵分子靶點。

為探索硫化氫藥理作用的分子機制，研究人員首先利用多種細胞能量代謝測定技術，發現不論是內源性產生的硫化氫還是緩釋供體釋放的硫化氫在小膠質細胞均可導致線粒體解偶聯。

線粒體解偶聯是指細胞在氧化葡萄糖等底物時釋放的能量不能被線粒體ATP合成酶用於合成ATP，而是以熱能的形式釋放。線粒體解偶聯劑對多種疾病，如心腦血管疾病、代謝症候群及神經炎症等疾病具有治療作用。目前已發現的線粒體解偶聯劑均是質子載體。

線粒體內膜兩側的質子梯度是驅動線粒體ATP合成酶合成ATP的能量來源。質子載體通過直接攜帶質子跨線粒體內膜降低線粒體內膜兩側的質子梯度，從而導致線粒體解偶聯。但質子載體型解偶聯劑毒性大，無法用於臨床。

上述結果表明硫化氫可導致線粒體解偶聯，但硫化氫是否也作為質子載體導致解偶聯？研究人員發現：硫化氫導致線粒體解偶聯依賴於內源性表達的SQR，而經典的質子載體FCCP導致線粒體型解偶聯的作用則不依賴於內源性SQR。

在小膠質細胞敲減內源性SQR阻斷硫化氫供體導致的線粒體解偶聯。原代神經元不表達內源性的SQR。相應地，外源硫化氫不能在神經元導致線粒體解偶聯，但FCCP在神經元也導致線粒體解偶聯。利用慢病毒技術導致原代神經元異源表達SQR後，外源硫化氫在神經元可導致線粒體解偶聯。

進一步的研究表明：內源和緩釋供體釋放的硫化氫被SQR氧化後驅動電子在線粒體複合物I水平的反向傳遞，從而導致線粒體氧自由基的產生。線粒體氧自由基進而通過激活內源性解偶聯蛋白UCP2導致小膠質細胞線粒體解偶聯、以及下遊AMPK的活化。

相應地，敲減內源性線粒體複合物I亞基NDUFS3或UCP2，或利用複合物I抑制劑魚藤酮、UCP2激活抑制劑genipin或線粒體氧自由基清除劑MitoTempo均可阻斷硫化氫在小膠質細胞導致線粒體解偶聯的作用。此外，敲減內源性SQR和魚藤酮還抑制硫化氫激活AMPK的作用。這些結果表明硫化氫不是作為質子載體導致線粒體解偶聯，而是通過SQR激活內源性UCP2導致線粒體解偶聯。特別值得指出的是：內源性硫化氫和特定硫化氫緩釋供體僅通過SQR特異性地導致線粒體解偶聯，而不抑制線粒體複合物IV，提示硫化氫的生理/藥理機制可與其毒性機制相區分。

為進一步表明硫化氫通過SQR及下遊AMPK激活發揮藥理作用，研究人員在細胞模型利用紅細胞裂解液激活小膠質細胞，以模擬腦出血後小膠質細胞的激活及炎症應答。緩釋硫化氫供體顯著抑制多種促炎症因子在紅細胞裂解液激活的小膠質細胞中的誘導表達，而在小膠質細胞中敲減內源性SQR、線粒體複合物I亞基NDUFS3、以及AMPK則阻斷緩釋硫化氫供體對促炎症因子誘導表達的抑制作用。

相應地，緩釋硫化氫供體在紅細胞裂解液激活的小膠質細胞中顯著提高AMPK的活化水平，而在小膠質細胞敲減內源性SQR或線粒體複合物I亞基NDUFS3則阻斷緩釋硫化氫供體激活AMPK的作用。

本研究還首次構建了SQR條件性敲除小鼠，並與Cx3cr1-Cre小鼠雜交，獲得了在小膠質/巨噬細胞特異性敲除SQR的基因工程小鼠。利用基因敲除鼠，研究人員在腦出血動物模型獲得的結果進一步表明：小膠質/巨噬細胞特異性敲除SQR阻斷緩釋硫化氫供體在腦出血後抑制神經炎症、降低腦水腫及提高神經行為學功能的作用。綜上，利用腦出血細胞和動物模型，研究人員發現SQR是硫化氫發揮藥理作用的特異性分子開關。

這一研究表明SQR實際上發揮了硫化氫受體的功能：即SQR通過對硫化氫的氧化代謝啟動了硫化氫特異性的胞內信號傳導。該研究還首次表明SQR是導致線粒體解偶聯的分子新靶點。線粒體解偶聯劑對多種疾病，如心腦血管疾病、代謝症候群及炎症等相關疾病具有治療作用。因此，該研究對研發自主創新藥具有重要意義。以SQR作為首創的藥物靶標開發新型線粒體解偶聯劑的技術已申報國家發明專利。目前課題組正致力於以SQR為靶點合作開展新藥研發。

論文受國家自然科學基金項目資助，通訊作者為賈佳和程堅教授。賈佳和研究生王子闖、張敏潔為共同第一作者。南京大學華子春教授、蘇州大學秦樾教授和蘇大附二院曹擁軍教授對論文亦有重要貢獻。

本文由程堅教授課題組供稿！

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