Scheme 1,原始路線關於中間體7的合成
如圖所示,中間體7的合成最開始的想法是通過6,6a或者6b和一個苯硼酸的Suzuki偶聯來達成目的。通過篩查發現,要麼是生成掉滷素的副產物要麼就是不反應。後來考慮如果用強一點的拉電子基(甲酯代替酚羥基)的硼酸是不是就可以和活性高一點的碘代物反應?結果發現還是不盡如人意,只有痕量的產物生成。(Table1)
Table 1, Boc基團的Suzuki篩選
接下來,就想到了是否可以通過改變Pd的價態來促進該反應呢(就是用0價或者2價鈀)?結果發現同樣的鹼和溶劑,PdCl2(dppf) 的收率確實比Pd(PPh3)4高了接近35%。(相對上面的條件下同時加入了甲醇)。但是不幸的是,當反應放大到克級的時候,收率就出現了明顯的下降。就猜想是否是Boc的大位阻影響了該反應的有效進行呢?後面用位阻小一點的PMB就驗證了該猜想。雖然通過更換PMB保護基把收率提高到了85%,卻發現在標準條件下的脫PMB(DDQ或者三氟乙酸)都得不到理想的結果。最後通過把PMB更換為同樣位阻大小的SEM,然後用TBAF就可以簡單的脫掉。
Table 2, Pd的篩選
Scheme 2, PMB和SEM的比較
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