Nano Letters:外泌體驅動的對接納米粒子推動原位乳腺癌特異性化療治療肺轉移

2021-02-12 胞外囊泡與外泌體

最近，以納米技術為基礎的醫學領域取得了巨大的發展和進步，有望徹底改變無數重要疾病的診斷和治療，如預期的那樣具有較低的毒性作用，通過歸巢轉移具有更高效力。許多納米顆粒（NPs）被開發用於保護Pt免受血漿清除並促進其細胞溶質轉運.一種多功能NP平臺，可提供順鉑前藥和REV1/REV3L特異性siRNAs，對前列腺異種移植小鼠模型的人淋巴結癌中腫瘤抑制的協同作用比鉑單藥治療顯著更有效.Pt（IV）前體藥物負載的半胱氨酸基聚NPs已顯示逆轉順鉑的前景，通過基於二硫化物基團的GSH清除過程對異種移植腫瘤的抵抗力.

 

作為最豐富的循環細胞類型之一，巨噬細胞可以優先被乳腺癌募集以加速惡性轉移，因此佔原位腫瘤腫塊中一半以上的細胞。外泌體是40-150 nm膜包裹的囊泡。哺乳動物細胞通過多泡體與質膜融合分泌.已經證明外泌體專門用於長距離細胞間通訊，促進蛋白質和/或核酸的轉移，以便隨後在受體細胞中調節。器官向性自然遺傳自親代細胞賦予外泌體一系列表面粘附蛋白和特定載體配體，用於精確的貨物穿梭。此外，在體內固體中具有增強穩定性的同種異體外泌體，可以作為摻入的貨物的「隱形鬥篷」，減少單核的清除率，吞噬細胞系統（MPS），以及避免毒性和免疫原性。因此，巨噬細胞衍生的外泌體作為藥物遞送平臺的應用可能是乳腺癌靶向治療的潛在策略，因為它們具有獨特的腫瘤歸巢能力。

 

在此，基於對計算模擬提供的原子水平的宿主客體相互作用本質的獨特見解，模擬長鏈脂肪酸酯結構並且指定為Pt（lau）的優化的Pt（IV）前藥通常由對稱官能化的順鉑氧化物，其中兩個軸向配體都是飽和的月桂酸酯。螢光猝滅證明該結構基序將促進Pt（lau）與HSA的締合，最終構建Pt（lau）HSA NP，然後通過卵磷脂穩定。為了解決納米藥物臨床轉化中令人困惑的次優問題，進一步設計了一種生物激發的巨噬細胞（RAW 264.7）衍生的外泌體，創建為Rex，作為對接NP的腫瘤特異性穿梭。通過使Pt（lau）HSA NP和Rex的混合物經歷環狀超聲和快速超速離心，產生用於體外和體內評價的仿生Pt（lau）HSA NP載體外泌體平臺，表示為NPs / Rex。與游離順鉑不同，NPs / Rex以獨特的方式促進乳腺癌靶向Pt遞送:( 1）NPs / Rex被積極募集到原位腫瘤部位和轉移性肺結節，然後有效地內化到腫瘤細胞中; （2）攝取後，Pt（lau）被還原為順鉑，以通過上調的還原劑，例如穀胱甘肽（GSH），金屬硫蛋白（MT）和抗壞血酸來完成癌症殺滅的任務。因此，期望這種利用內源性蛋白質和同種異體外泌體作為藥物遞送載體的策略，將對穩健且安全的Pt化學療法的發展產生寶貴的見解，以抑制乳腺癌的增殖和轉移。

 

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