負面記憶可以精準刪除?北大研究團隊利用基因編輯做到了!

2020-12-03 雷鋒網

發現前女友藉助先進儀器刪除了大腦中兩人曾經的不愉快記憶後，自己也決定洗去這段記憶。

這是曾獲 2005 年奧斯卡金像獎最佳原創劇本獎的電影《美麗心靈的永恆陽光》的情節。而如今，刪除記憶的技術，已經從電影走向現實。

當地時間 2020 年 3 月 18 日，北京大學神經科學研究所的伊鳴研究員和萬有教授團隊在 Science 子刊 Science Advances 在線發表題為 Development of a CRISPR-SaCas9 system for projection- and function-specific gene editing in the rat brain（用於大鼠腦中投射和功能特異性基因編輯的 CRISPR-SaCas9 系統的開發）的論文。

據悉，基於 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，研究人員開發出一種 CRISPR-SaCas9 系統，在實驗大鼠的腦中實現了特定記憶的精準刪除。 

開發 CRISPR-SaCas9 系統

對特定神經元亞群進行穩定的基因操作具有挑戰性，這是擺在科研人員面前的一道難題，也是這項研究的出發點。

實際上，哺乳動物大腦中的複雜神經元網絡，是由不同遺傳、形態和功能特徵的神經元集合形成的。即便是在同一大腦區域內，神經元集合在解剖學或功能上也並不統一，分為不同的亞群，這便是一種「異質性」。

這一異質性需要對特定神經元集合進行基因編輯——而且，在特定神經元亞型、迴路中進行精確的基因操作，對於確定神經元活動和行為之間的關係是至關重要的。

不過，在具有特定連接或功能特徵的神經元亞群中，特別是在大鼠和非人靈長類動物中，實現穩定的基因敲減（Gene knock-down，指通過降解具有同源序列靶基因的 mRNA 阻止基因表達）或基因修飾並非易事。

而 CRISPR-Cas9 基因編輯技術為研究人員找到了一個突破口。

CRISPR-Cas9 基因編輯技術，通俗來講就是，將基因組中的錯誤位點基因進行「修改」，使人體細胞恢復正常機能。這一技術通過一種名叫 Cas9 的特殊編程的酶發現、切除並取代 DNA 的特定部分，是生物科學領域的遊戲規則改變者。

實際上，有人形象地將  CRISPR-Cas9 基因編輯技術稱為「基因魔剪」，認為基因編輯就是用附帶了「導航儀」的基因剪刀對基因進行修飾。

不過，病毒載體的容量有限，是在神經系統中應用 CRISPR-Cas9 的一個障礙。

實際上，最常用的一種病毒載體就是腺相關病毒（AAV，adeno-associated virus），它是一類單鏈線狀 DNA 缺陷型病毒。 The Cas9 ortholog from Staphylococcus aureus (SaCas9), by contrast, is more than 1 kb shorter but edits the genome with an efficiency similar to SpCas9

而來自化膿性鏈球菌的高通用性核酸內切酶 Cas9（SpCas9）正是受到 AAV 遞送載體的容量（通常小於 4.4-4.7kb）及低效包裝的限制。相比之下，來自金黃色葡萄球菌的 Cas9 直系同源物 SaCas9 遞送載體的容量比 SpCas9 小 1kb 以上，但基因編輯的效率卻相差不大。

綜合上述因素，研究團隊提出了一種 CRISPR-SaCas9 系統——基於 CRISPR-Cas9 技術，結合順行/逆行 AAV 載體和細胞標記技術。

精準刪除大鼠特定記憶

實驗表明，這一系統實現了大鼠腦中的投射和功能特異性基因編輯。

具體來講，研究團隊首先誘發了大鼠對 2 個不同實驗箱的恐懼記憶，然後通過 CRISPR-SaCas9 系統，精確刪除掉了大鼠對其中一個箱子的記憶，而大鼠對另外一個箱子的記憶則完好保留。

雷鋒網(公眾號：雷鋒網)了解到，神經元興奮性和記憶的形成，一種具有組蛋白乙醯轉移酶活性的轉錄輔激活因子是必不可少的，這種激活因子便是內側前額葉皮層特定神經元亞群中的 cbp（CREB結合蛋白）。

基於此，該團隊將 cbp 作為目標基因，並進行基因敲減，證實了投射和功能特異性 CRISPR-SaCas9 系統在揭示記憶的神經元和迴路基礎的意義，這也說明 CRISPR-SaCas9 系統的高效率和特異性可廣泛應用於神經環路研究。

同時上述過程也表明，該系統與電生理學、行為分析、流式細胞螢光分選技術 FACS 和深度測序方法相結合，可為生理、病理條件下的腦功能精確基因組幹擾提供重要的參考。論文作者之一、北京大學神經科學研究所認知神經科學實驗室研究員伊鳴表示：

記憶編碼與儲存很重要，但遺忘負面記憶也同樣重要。如果負面記憶過於頑固，有時會帶來負擔，甚至造成疾病。慢性痛、藥物成癮、慢性應激等疾病，本質上都是患者在經歷了疼痛、毒品帶來的感覺或壓力後，產生了難以清除的、長時間存在的「病理性記憶」。因此，這一系統可能也將為這類疾病的治療提供新思路。

刪除記憶，道阻且長

雷鋒網了解到，在這項突破之前，已經有不少科學家做過記憶編輯與刪除的相關研究。

在此前的研究中，科研人員通常會考慮以下幾個方面：

  • 從研究海馬體出發：位於大腦丘腦和內側顳葉之間，主要功能為記憶處理儲存和空間信息處理。20 世紀初就有科學家認識到海馬對於某些記憶以及學習有著基本的作用；

  • 利用光遺傳學技術：使用光控的方法，選擇並打開某種生物的特定細胞，旨在激活清醒哺乳動物的單一神經元。在研究大腦與記憶的語境下，這一技術就是採用光線打開或者關閉大腦中神經元組的生物技術；

  • 以治療抑鬱症等疾病為目標：抑鬱症患者對於負面事件存在記憶偏好，同時對於正面信息卻不具備相應的記憶能力。因此，刪除負面記憶，將對這一類疾病的治療起到推動作用。

實際上，目前已經出現了一些具體的特定記憶消除方法。比如 2019 年 5 月，美國波士頓大學研究團隊利用光遺傳學技術，對實驗大鼠海馬體的特定區域進行刺激來實現對消極記憶的「消除」；同年 7 月，澳大利亞皇家墨爾本理工大學開發出一種受光遺傳學技術啟發的新型類腦晶片，可模仿大腦存儲和刪除信息的方式。

不難發現，且不論刪除記憶是否會引發新一輪的道德倫理大討論，從技術的角度看，這一領域仍然有很大的發展空間。

那麼，如果上述方法有朝一日進入應用階段，你會選擇刪除某段記憶嗎？

參考資料：

https://advances.sciencemag.org/content/6/12/eaay6687

雷鋒網雷鋒網

雷鋒網原創文章，未經授權禁止轉載。詳情見轉載須知。

相關焦點

  • 記憶真的可以被刪除!北大研究團隊利用基因編程技術實驗成功
    記憶真的可以被刪除！北大研究團隊利用基因編程技術實驗成功 2020-03-30 10:59 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
  • 北大成功實現精準刪除特定記憶,馬斯克腦機接口有望今年人體測試
    【新智元導讀】近日，外媒曝出馬斯克的Neuralink公司的新進展：其腦機接口設備有望今年就在人體身上進行測試，這意味著人類離上傳、下載記憶更進一步。北大團隊一項「精準刪除特定記憶」的研究登上Science子刊，研究人員利用基因編輯技術，在實驗大鼠的腦中實現特定記憶的精準刪除。
  • 記憶真的可以被刪除!北京大學研究團隊利用基因編程技術實驗成功
    科技日報今日最新消息，北京大學神經科學研究所萬有與伊鳴團隊運用了基因編輯的技術，成功的實現精準的刪除實驗大鼠腦中的特定記憶。北京大學神經科學研究所研究員、論文作者之一伊鳴表示，這樣研究的成功，將有望為慢性痛、成癮等具有「病理性記憶」特徵的疾病提供了新的治療思路。
  • 一周黑科技|腦機接口將人體測試,特定記憶能精準刪除
    在2005年奧斯卡獲獎影片《美麗心靈的永恆陽光》裡，男主角在發現前女友刪除了兩人的痛苦記憶後，也決定刪去記憶，換一種角色重新開始生活。負面記憶能否被直接刪除？這已不再只是電影情節了。就在半月前，北大神經科學團隊在《Science》子刊上發表了一篇通過基因編輯精準刪除負面記憶的論文。
  • 疫後經濟學|如何刪除人腦中的不快記憶
    因為難忘那些不堪回首的往事；人是有記憶的，包括群體記憶。有位偉人曾說：忘記歷史意味著背叛。但當下的先進技術已經可以做到精準刪除群體的任何特定記憶。魚的記憶只有七秒，再痛苦的事老鼠最多記半年；而人的記憶卻拿得起放不下，總是耿耿於懷……現在好了。中國科學家已經可以把人腦中不好的記憶定點刪除，並可以在群體中應用，刪掉負面記憶，只剩歲月靜好。
  • 科學家證實:非侵入性磁刺激可消除負面記憶
    「消除負面記憶」，這件我們一直以來希望實現、卻又害怕實現的事情，在不少科幻作品中早有所體現；而在現實生活中，利用基因編輯、注射藥劑等方式消除令人痛苦的回憶，也開始成為眾多科研人員的著眼點。一組來自義大利博洛尼亞大學的研究人員提出了一種設想：以非侵入性的方式，對大腦特定部位進行磁刺激，從而刪除負面記憶。
  • 中國科學家實現精準「刪除」動物特定記憶,哪些疾病治療有了...
    該研究基於基因編輯技術，在實驗大鼠的腦中實現特定記憶的精準刪除。論文作者之一、北京大學神經科學研究所研究員伊鳴表示，此項研究有望為慢性痛、成癮等以「病理性記憶」為特徵的疾病治療提供新思路。我們知道，哺乳動物大腦中有數百種不同類型的神經元，分別具有不同形態、功能和遺傳特徵，分布於複雜的神經網絡中。
  • 亮點推薦 | 葉海峰團隊利用「光刀」實現基因時空特異性精準編輯
    作為第三代基因編輯技術，相比於第一代基因編輯技術鋅指樣核酸酶（ZFNs）和第二代基因編輯技術轉錄激活樣效應子核酸酶（TALENs)，既保證了良好的打靶效率，又更加簡便、快捷、高效，且成本也大大降低，廣受科學界矚目。該技術幾乎可以在任何物種的任何位置發揮作用，為研究細胞複雜的生物學功能提供了極其便利的技術手段，為解決人類基因疾病帶來了希望和光明，成為生命科學史上具有裡程碑意義的生物技術。
  • 精準基因編輯技術的研究進展
    研究也表明，同一編輯系統對不同靶點的編輯效率差異較大。對於生長發育必需基因，徹底敲除往往會造成植株死亡從而無法獲得敲除體，而通過點突變的方式，這可以對基因進行構象的變化但是不會失活，給基因功能研究帶來了更多的選擇。
  • 劉耀光院士團隊開發基因編輯刪除基因組片段的靶點設計工具
    基因編輯新工具：MMEJ-KO！劉耀光院士團隊開發基因編輯刪除基因組片段的靶點設計工具以下文章來源於中國科學雜誌社 ，作者中國科學生命科學基因組編輯技術為動植物基因功能研究和遺傳改良提供了革命性的遺傳操作工具。
  • 北京大學魏文勝課題組報導新型基因編輯技術
    與傳統的核酸編輯技術需要向細胞同時遞送編輯酶（如Cas蛋白）及嚮導RNA不同，LEAPER系統僅需要在細胞中表達嚮導RNA即可招募細胞內源脫氨酶實現靶向目標RNA的編輯。利用該技術，研究人員在一系列疾病相關基因轉錄本中實現了高效、精準的編輯，並成功修復了來源於Hurler症候群病人的α-L-艾杜糖醛酸酶缺陷細胞。該技術的建立為生命科學基礎研究和疾病治療提供了一種全新的工具。
  • 北大教授攻克愛滋病?專家稱理論上癌症有可能通過基因編輯治療
    接受含突變基因幹細胞移植後，兩例病人「功能性治癒」近些年，許多科學家致力於利用基因編輯技術探索疾病的基因治療途徑。人體基因編輯研究主要針對的病症包括鐮刀型紅細胞貧血症、地中海貧血症、亨廷頓舞蹈症、血友病等重大致命性疾病，且在醫學上尚無具有可行性的治療方案。
  • 如何編輯人類的記憶
    在許多科幻電影和科幻小說有這樣的情節，人們的記憶被人為操縱或修改，比如從《黑暗之城》中的大規模的記憶編輯到《黑衣人》中精確的記憶擦除。在人類可以直接改變一個人記憶的世界裡，有許多富有想像力的故事。最近有兩項最新的研究引起了人們的關注，它們表明發生在科幻電影和小說中的情節，完全可能變成現實。
  • 人類疾病治療的新福音:精準基因編輯納米金-CRISPR系統
    目前，造血幹細胞/祖細胞（HSPCs）在基因治療領域中的改造是疾病治療領域中的熱點。早期，HSPCs的異體移植對疾病治療意義重大，但因異體移植排斥反應對患者有一定的負面影響，尋找通過基因治療改造患者自體的HSPCs從而避免異體移植排斥反應的方法顯得尤為必要。
  • 基因編輯可光控!華東師大團隊歷時 5 年:解決「脫靶」、抑制腫瘤
    治療癌症晚期、刪除負面記憶、阻止視網膜退化、改良農產品質量......如果說要實現上述所有結果只能用一項黑科技，這項技術必然是「基因編輯」——對目標基因進行定點「編輯」的新興基因工程技術。有了工具是好事，重要的是如何運用，最好是能實現精準的智能控制。
  • DNA鹼基編輯:基因編輯工具「升級版」—新聞—科學網
    美國哈佛大學14日宣布，將授予光束療法（Beam Therapeutics，下稱BT）公司全球專利許可，對可用於治療人類疾病的一套革命性DNA鹼基編輯技術進行開發和商業化。
  • 世界首例:北大教授以基因編輯幹細胞治療愛滋病和白血病
    基因編輯技術能做什麼？答案有很多。北大教授鄧宏魁把基因編輯變成了可以治療愛滋病的工具。從實驗到臨床、從原理到實踐，數年的努力後，世界首例通過基因編輯幹細胞治療愛滋病和白血病患者的案例初步報導。因此研究人員想到，能不能人工「創造」出這樣的「突變」，然後移植給患者呢？當然可以！這也正是鄧宏魁教授課題組採取的方案。在成體造血幹細胞上敲除CCR5基因，結合已經在臨床上成熟應用的造血幹細胞移植技術將編輯後的細胞移植給患者。造血幹細胞在患者體內增殖、分化，最終可以形成能夠抵禦HIV病毒感染的免疫細胞。
  • 改良後基因編輯技術更安全精準
    、更精準。這一團隊表示，這種改良後的方法可以僅僅剪切掉目標DNA而保持其他的基因信息完好無損。　　科研人員對Cas9的基本成分——胺基酸進行了調整，並發現這種調整提高了基因編輯技術的精確性，降低了剪切操作中「脫靶」的風險。科研人員利用改良後的方法反覆在人類胚胎腎細胞上進行試驗後沒有發現任何剪切錯誤的情況。
  • CRISPR編輯系統升級 利用「跳躍基因」精確插入DNA片段
    頂尖學術期刊《科學》最新上線發表的一篇論文中，Broad研究所、麻省理工學院McGovern腦研究所的張鋒教授與其同事帶來了一款全新的CRISPR基因編輯工具，利用「跳躍基因」，讓DNA片段插入基因組變得更加容易。大腸桿菌中的實驗結果顯示成功率達到80%，遠高於經典CRISPR系統。
  • 盤點|CRISPR基因編輯技術研究進展
    CRISPR-Cas9篩選癌症治療靶點功能基因組學可以克服癌症藥物開發的局限，如缺乏確定可靠的靶點和臨床療效差。由Wellcome Sanger研究所的研究人員領導的研究小組利用CRISPR-Cas9技術，對來自30種癌症類型的324個人類癌細胞系進行了基因組的篩選。