【專家述評與論著】|非高危人群的肺癌篩查策略

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引用本文

周耀東，陳宗煒，陳海泉. 非高危人群的肺癌篩查策略［J］. 中國癌症雜誌, 2020, 30(10): 726-732.

通信作者簡介

陳海泉，醫學博士、主任醫師、二級教授、博士研究生導師。現任復旦大學胸部腫瘤研究所所長，復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科主任、胸部腫瘤多學科診治組首席專家、肺癌防治中心主任。曾任上海市胸科醫院院長。現為美國胸外科學會（AATS）會員、會員發展委員會委員（2016—2017年）、教育委員會委員（2019年至今）、胸外科臨床實踐標準委員會委員（2020年至今），美國胸外科醫師協會（STS）國際理事（2016—2019年），歐洲胸外科醫師協會（ESTS）委員，亞洲胸心血管外科協會（ASCVTS）理事（2016—2018年）。中國醫師協會胸外科醫師分會副會長，中國抗癌協會肺癌專業委員會常委、食管癌專業委員會常委，中華醫學會胸心血管外科學會委員，上海醫學會胸外科分會副主委，上海市抗癌協會胸部腫瘤委員會主委。J Thorac Cardiov Surg編委，J Cancer Res Clin副主編，Am J Transl Res、J Thorac Dis編委。在國際上創新性地提出了「肺癌微創3.0」、「冰凍病理指導亞肺葉切除」和「肺癌手術的選擇性淋巴結清掃」。2013—2020年連續每年應邀至AATS講課，2016年擔任AATS第96屆年會Skill Course的共同主席、2016年AATS Focus on Thoracic Surgery：China主席，2017年第9屆亞洲胸外科俱樂部（ATSC）和韓國胸外科腫瘤協會（KATSO）聯席會議副主席，2008年起先後多次應邀在美國匹茲堡大學醫學中心、美國哈佛大學麻省總醫院、美國紐約紀念斯隆-凱特林癌症中心（MSKCC）、美國範德堡大學醫學中心、瑞士蘇黎世大學醫學中心、比利時魯汶大學醫學中心授課。2020年在美國哈佛大學布萊恩醫院授課（Schuster distinguished lectureship）、在2020年日本呼吸器外科學會（JACS）第37屆年會特邀授課。2017年起應邀為J Thorac Cardiov Surg撰寫評論文章6篇。以通信作者或第一作者在SCI期刊上發表論文和特邀專家綜述180餘篇。截至2019年共有16篇、20篇次論文的創新成果被美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）、國際肺癌研究學會（IASLC）、美國胸科醫師學會（ACCP）等10項國際肺癌診治、分子檢測指南引用。2篇論文被循證醫學資料庫UpToDate收錄。

非高危人群的肺癌篩查策略

周耀東1,2,3，陳宗煒3,4，陳海泉1,2,3

1.復旦大學附屬腫瘤醫院胸外科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海 200032；

2.基因工程重點實驗室，上海 200032；

3.復旦大學胸部腫瘤研究所，上海 200032；

4. 復旦大學附屬中山醫院胸外科，上海 200032

［摘要］ 低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose spiral computed tomography，LDCT）篩查肺癌可以將高危人群的死亡率降低20.0％。但是現行的高危人群篩查標準存在局限性，並不能覆蓋非高危人群，因此需要有新的具體的篩查策略應對非高危人群的肺癌篩查。現在有些單位把肺癌CT篩查當作員工福利，不分年齡、基線CT結果和其他因素，每年都做1次，不但浪費醫療資源，而且對員工的身心健康亦有害。我們建議將第1次基線LDCT的時間提前至30歲附近，並根據基線CT的發現結果，結合不同年齡段和其他危險因素將隨訪間隔延長2~10年。針對非高危人群應當採取折中的篩查策略，不但能早期發現肺癌，還能減少CT的輻射暴露。

［關鍵詞］ 低劑量螺旋計算機斷層掃描；肺癌；非高危人群；不吸菸者；惰性

［Abstract］Low-dose spiral computed tomography (LDCT) screening for lung cancer reduced mortality in high-risk groups by 20.0%. The current screening criteria for high-risk groups have limitations and cannot be applied to non-high-risk groups. New specific screening strategies are needed. Now some companies put lung cancer CT screening as a benefit, regardless of age and other factors to do once a year, which is not only a waste of medical resources, but also harmful to physical and mental health. It is recommended to advance the time of the first baseline LDCT to near the age of 30 years, and to extend the follow-up interval from 2 to 10 years according to the findings of baseline CT combined with different age groups and other risk factors. A compromise screening strategy should be adopted for non-high-risk groups to detect lung cancer early and reduce CT radiation exposure.

［Key words］Low-dose spiral computed tomography; Lung cancer; Non-high-risk population; Non-smokers; Indolent

肺癌居全球腫瘤發病和死亡的第1位；2018年全球肺癌新發2 093 876例，死亡人數1 761 007例，佔所有腫瘤死亡人數的近1/5（18.4％）［1］。國內情況大致相同，國家癌症中心最新的統計數據表明，肺癌居中國男性惡性腫瘤發病的第1位和女性的第2位；2015年新發患者數為78.7萬例；其中，男性新發病例約52.0萬例，女性約26.7萬例；2015年肺癌死亡人數約為63.1萬例，死亡率約為45.87/10萬［2］。無論國內還是國外，死亡率如此之高最重要的原因是不能做到早發現、早診斷和早治療。有數據表明，57％的患者發現時已經是晚期［3］。所以肺癌的5年總體生存率只能維持在14％~18％［4］，但是Ⅰ期患者的5年生存率可達67％［5］。因此，肺癌的早期篩查、早期診斷的重要性不言而喻。

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高危人群肺癌篩查的現狀

肺癌的早期篩查方法經歷了20世紀50和60年代的胸片（chest X-ray，CXR）和痰脫落細胞檢查，到70年代的支氣管鏡檢查，一直到90年代的低劑量螺旋計算機斷層掃描（low-dose spiral computed tomography，LDCT）等緩慢的發展過程。最早的篩查研究可追溯到1960年英國倫敦的肺癌研究計劃，結論是CXR可以早發現肺癌，但是無法降低死亡率。1993年美國的前列腺癌、肺癌、結直腸癌和卵巢癌篩查試驗（Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial，PLCO）隊列研究也得到了類似結果［6］。直到2011年，美國國家肺部篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）的初步結果顯示，與CXR相比，應用LDCT作為篩查方法，高危人群的肺癌死亡率下降了20％［7］。另外，荷蘭的NELSON研究表明，接受LDCT篩查的男性肺癌死亡率降低26％，女性肺癌死亡率降低61％［8］，並且2020年初再次在《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journal of Medicine，N Engl J Med）上發表了10年隨訪研究結果，對於高危人群，接受LDCT篩查者的肺癌死亡率明顯低於未接受LDCT篩查者［9］。如此振奮人心的研究結果，促成LDCT篩查在全球普遍開展。中國也於2009年在國家醫改重大專項「農村癌症早診早治」項目中將肺癌納入試點，啟動了中國肺癌高危人群篩查工作。目前已涵蓋6個省/直轄市的11個肺癌高危人群篩查項目點，每年在20 000多肺癌高危人群中開展肺癌LDCT篩查［10］。但是，問題依然存在，因為能夠從肺癌篩查中獲益的人群是經過篩選的，即所謂的高危人群。高危人群的定義是指年齡在55~74歲，吸菸指數（pack-year）30包/年或過去15年內戒菸的既往吸菸人群。那麼在此範圍之外的人群，即非高危人群，是否能從肺癌篩查中獲益呢？

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高危人群肺癌篩查存在的問題

2013年，Kovalchik等［11］報導，通過對肺癌人群危險度分層研究發現，非高危人群的死亡率並沒有下降，即他們並不能從現有的肺癌篩查手段中獲益。不僅如此，按NLST的高危人群篩查標準，在Nemesure等［12］研究的1 046名曾經吸菸者中，40％的吸菸者沒有達到肺癌篩查試驗年齡的要求，20％的吸菸者沒有30包/年以上的吸菸史，30％的吸菸者在診斷前15年就戒菸了，由此認為他們不適合篩查。而事實上，依這樣的標準至少要漏掉50％需要篩查的人。因此，NLST的篩查標準不但存在明顯的局限性，也無法覆蓋非高危人群。而在這些人群中佔有主體比例的是不吸菸人群，他們罹患肺癌的流行病學特徵、發病機制、病理生理學改變都與吸菸型肺癌大相逕庭［13］。因此，對不同的人群所採取的篩查策略也不應雷同。因此，當前急需確立不同的策略來應對非高危人群的篩查，從而降低非高危人群的肺癌死亡率。

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非高危人群肺癌篩查的必要性

反對非高危人群篩查的一個核心研究於2013和2014年分別在N Engl J Med和PLoS Med上由Martin團隊發表，主要是基於PLCOm2012和PLCOm2014兩個肺癌風險模型的研究而得出的結論［14-15］，即不吸菸者不需要篩查，尤其亞裔人群，有無吸菸史罹患肺癌風險無差別。因為預防1例肺癌死亡所需篩查的非高危人群數是5 276人，而高危人群只需要篩查161人，所以研究認為非高危人群篩查耗時費力，效能太低，為了追求最大的效益成本比，不應該進行篩查。但是，這個研究存在一個最大的偏倚，其納入的人群主要是高加索人，亞裔人群只有2 000人，且其中只有7人罹患肺癌，說服力有限。因為亞洲非高危人群中的肺癌呈現完全不一樣的發病特點。

3.1 非高危群人肺癌的獨特性

復旦大學附屬腫瘤醫院做過兩項臨床研究，第一項是從2013年8月—2014年8月，在上海市閔行區幾個社區對11 332名參與者進行LDCT篩查。與吸菸者（159.06/105）相比，非吸菸參與者中原發性肺癌的發生率為336.97/105［16］。第二項研究是2012—2018年通過LDCT對來自中國不同地區的6家醫院（上海3家、山東1家、江蘇1家、廣東1家）的8 392名醫院員工進行的定期健康檢查以及韓國首爾國立大學Bundang醫院的數據［17］。女性的肺癌檢出率明顯高於男性（2.5％vs1.3％，P=0.001）。同樣，非吸菸者的檢出率也比吸菸者高（2.2％vs1.4％，P=0.092）［17］。不僅如此，上海市疾病預防控制中心發布的數據也印證了這些發現［18］，年輕且不吸菸女性肺癌發病率顯著上升［16-18］。日本與韓國的研究也得到了類似結果［19-20］。也就是說，非高危人群的肺癌發病率並不低。因此，至少在亞洲，非高危人群肺癌高發的程度需要引起重視，並且給予妥善的預防和篩查。

3.2 非高危群人肺癌的異質性

Detterbeck等［21-22］根據腫瘤生長率的巨大差異提出以「惰性（indolent）」、「低侵襲性（less aggressive）」和「侵襲性（aggressive）」這3個詞來描述各組肺癌。這種分類，可以加深對肺癌生物學行為的理解，並有可能制訂出更有針對性的篩查方案。肺癌篩查的普遍開展必然不成比例地檢出這三種類型的肺癌，尤其會較多發現諸如低侵襲性和惰性這樣生長較緩慢的腫瘤。這些腫瘤無症狀存在的時間更長，更容易被忽視，而篩查則易發現這些腫瘤。從目標角度來看，高危人群的篩查更多的是為了覆蓋一部分希望被發現的低侵襲性肺癌，從而降低死亡率；而非高危人群的篩查則主要針對的是惰性和少部分低侵襲性肺癌。從動態角度來看，這三種類型的肺癌在生長過程中並不是一成不變的，雖然尚無明確報導進展期肺癌可以自發消退，但是臨床上確實可以觀察到肺內磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）肺癌逐漸變成實性結節肺癌而危及患者生命。事實上，2019年已有文獻報導，惰性和低侵襲性的磨玻璃樣結節，就算經歷5年隨訪平穩期，之後依然會進展為侵襲性腫瘤，需要手術治療［23］。正因為這種明顯的異質性，所以非高危人群肺癌篩查的開展就顯得更有必要，也更有價值。

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非高危人群篩查的策略

在提出非高危人群肺癌篩查策略之前，有兩個不可迴避的經典問題。

第一個是檢查中CT的輻射傷害問題。每次檢查時LDCT有效的放射劑量估計為1.5 mSv，增強CT檢查，其劑量可達8.0 mSv；正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）/CT可達14.0 mSv［24-25］。反覆接受檢查輻射危害很多，而且具有蓄積效應。有數據表明，每篩查2 500個人中，CT輻射可能導致1例癌症患者死亡［25］。因此有效避免輻射傷害對參加篩查的人群至關重要。非高危人群篩查的目的並不意味著要多做CT，恰恰相反，而是為了減少做CT的頻率，通過審慎而規範的隨訪流程，最大程度地減少輻射傷害。

另一個問題就是過度診斷和過度治療。這是全世界反對篩查的學者經常用來討論的話題。過度診斷簡單來說就是發現在沒有篩查的情況下原本無法診斷出的需組織學檢查證實的癌症。一項來自義大利的觀察研究認為，肺癌篩查伴隨的過度診斷率可達25.0％［27］，而一項基於NLST數據模型預估出的過度診斷率也達18.5％［28］。過度診斷之後可能會帶來不必要的過度治療，由此很多良性結節會被手術切除，增加患者的患病風險和痛苦，加重社會經濟負擔。國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）認為手術的良性比例應該控制在15％以下［29］。作者認為，這樣的良性比例指標確實算寬鬆的。復旦大學附屬腫瘤醫院每月進行的發病率和死亡率（morbidity and mortality，MM）匯報數據顯示，基本上肺結節的良性率控制在6％~8％。我們認為，嚴格的流程、審慎地評估以及足夠的隨訪時間是控制良性結節比例最有效的方法。由此看來，過度診斷和過度治療是完全可以合理控制的，因噎廢食並不可取。綜上，我們提出針對非高危人群的肺癌篩查策略，以求最少的CT次數、最合理的CT間隔達到早期篩查出肺癌的目的。

4.1 策略1：提前基線CT（baseline CT）時間到30歲附近

30歲是所有肺癌研究的起點，提前基線CT時間最主要的目的是，儘早發現早期肺癌以及為後續制定篩查計劃做量化鋪墊。非高危人群的肺癌和高危人群的肺癌最大的不同在於腫瘤人群的年輕化和生物學行為的惰性化，所以進行第一次CT檢查的時間需要提前才能保證覆蓋範圍更廣。不僅如此，已有研究表明，年輕人中的肺癌因為容易被忽視所以發現較晚，進展迅速而導致預後較差［30-31］。而實際上，在臨床實踐中，大中心的門診上遇到就診的30歲左右的年輕肺癌患者絕不罕見［32-33］。其中有一些往往是因為轉移而被首次診斷，有的術後較短時間又發生了轉移。中國Li等［32］回顧性分析了2013年11月—2018年10月在中國醫學科學院腫瘤醫院收治的30歲及以下的肺癌患者103例，其中有8例（8.1％）患者分別出現局部復發（2例，2.3％）和遠處轉移（6例，6.8％）。在年輕的肺癌患者中，磨玻璃結節可能出現得較早而進展較慢，因此會留有很長一段外科可介入的時間窗口。對於這些患者，不應該僅因為不符合成本效益原則或工作量大等原因就放棄篩查，建議在有條件的國家應該合理開展。在中國，篩查科普深入人心，等待檢查時間、檢查價格較歐美國家有優勢，因此可以對非高危人群展開科學的肺癌篩查工作，對篩查出的肺癌患者予以治療，提高患者的生存率。作者近期遇到兩個病例，具有一定的代表性，卻是一正一反的結果，分享如下：第1例患者是1例14歲女孩，由於持續發熱和咳嗽而於2018年5月11日在患者所在地醫院進行胸部CT檢查，結果顯示，右下背部肺段有一個6 mm的磨玻璃樣結節（圖1A）。觀察1年後（2019年5月31日），結節仍然存在並且比以前大2 mm（圖1B）。經過3個月的進一步觀察，結節無明顯變化。後在2019年8月進行胸腔鏡亞肺葉切除術，術後病理學診斷為微浸潤性腺癌。若不是偶然地一次胸部CT檢查，那麼這個磨玻璃樣結節在10年後會給這個小女孩帶來什麼樣的後果？20年後又會怎麼樣？另1例是38歲、3 cm混雜磨玻璃樣結節的女性（圖1C），接受了胸腔鏡下右上肺葉切除加縱隔淋巴結清掃術。術後病理學檢查結果顯示為腺癌，但第12組（1/9）淋巴結轉移，TNM分期為T2aN1M（ⅡB分期）。如果她在5~10年前接受過肺癌篩查並進行了浸潤前的手術，預後將截然不同。

圖 1　1例14歲和l例38歲患者胸部CT影像

Fig. 1 CT scan images of 14-year-old and 38-year-old patients

A:CT scan on May 11, 2018;B:CT scan on May 31, 2019;C:CT scan of a 38-year-old patient before surgery. The white arrows indicated nodules

因此，我們建議非高危人群應在30歲附近進行第1次的基線LDCT檢查。很多時候這種檢查都是非刻意就完成的，有可能是對其他疾病進行檢查或鑑別診斷的需要，或是體格檢查等。即使刻意完成1次LDCT，也是值得和需要的，因為單次的LDCT輻射低，代價小，但這次的檢查結果將成為以後篩查、隨訪、甚至複查的基準和證據。需要著重指出的是，必須把握好CT檢查的度。現在有些科普重點宣傳肺部磨玻璃結節卻忽略CT檢查頻次問題，有些單位把包括CT在內的體檢當成「福利」送給員工去做，每年完成1次，有些人因為「疑病、恐癌」反覆不停地進行CT檢查等，這些不正確、不科學的行為不但會嚴重浪費醫療資源，讓真正需要檢查的人排隊等待，更重要的是輻射會對受檢者造成輻射劑量蓄積和不可逆轉的傷害。臨床上我們遇到很多初診患者，2周內做過3次CT：1次體檢CT，2次不同醫院CT，其中有的CT可能還是增強的，就這還不包括緊接的隨訪CT，頻次之高，輻射劑量之大，令人咂舌。

4.2 策略2：隨訪的間隔時間應更加延長

在我們的建議中，第1次LDCT後，如果結果為陰性，則間隔時間將根據年齡和其他危險因素而有所不同（圖2），旨在最大程度地減少診斷前CT隨訪的次數和增加發現癌症進展的機會。對於50歲以下的人群，間隔時間可以延長到5~10年。但是對於50~60歲的人群，如果沒有其他危險因素，則間隔時間為5年；如果存在至少一種其他危險因素，則間隔時間縮短至3年。同樣，對於60和70歲的人群，建議分別間隔3年和2年。對於70歲以上的人群，無論其他危險因素如何，建議的間隔時間均為2年。如果在第1次LDCT檢查時發現有結節，則該患者應進入另一個結節評估和診療過程。

圖 2　隨訪策略

Fig. 2 Follow-up strategy

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總結

總而言之，非高危人群的肺癌需要引起更多的重視；頻繁的肺癌CT篩查不但浪費醫療資源，而且對受檢者的身心健康也明顯有害。對於非高危人群的篩查應當遵循折中、妥當、不保守、不激進的策略，即提前基線CT的時間在30歲附近和延長隨訪的間隔2~10年。這對發現早期肺癌，提高肺癌患者生存率，減少輻射傷害是大有裨益的。

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