作者：加菲貓
2019年1月8日，日本PMDA批准Relugolix用於改善子宮肌瘤引發的月經過多、下腹痛、腰痛和貧血等症狀。這是日本PMDA首次批准用於治療子宮肌瘤的促性腺激素釋放激素受體拮抗劑類藥物。小編利用藥渡資料庫梳理了GnRH靶點藥物全球競爭格局，供大家參考。
1、Relugolix概述
圖1. Relugolix結構式 （數據來源：藥渡資料庫）
2019年1月8日，由武田研發的Relugolix獲得PMDA批准在日本上市，商品名為Relumina®（口服片劑，每片含40 mg Relugolix），用於改善子宮肌瘤引起的下列症狀：月經過多、下腹痛、腰痛和貧血。除用於治療子宮肌瘤外，該藥正在多個國家開展子宮內膜異位症引起的疼痛以及前列腺癌等適應症的臨床III期試驗。
圖2.Relugolix基本信息 （數據來源：藥渡資料庫）
Relugolix於2008年1月在日本開展子宮肌瘤、子宮內膜異位症引起的相關疼痛臨床I期試驗，到最終於2019年1月8日經PMDA獲批上市歷時11年。該藥最初由武田研發，Myovant Sciences（Roivant和武田組建的公司）於2016年6月獲得除日本和其他亞洲國家在外的全球獨家授權。2018年5月，ASKA Pharmaceutical獲得武田授權在日本獨家開發和商業化Relugolix的權利。具體裡程碑事件如圖3所示。
圖3.Relugolix藥物研發裡程碑事件 (數據來源：藥渡整理)
Relugolix片於2018年4月11日在中國申請臨床，2018年7月6日獲批臨床，2018年12月10日在中國開展Relugolix治療晚期前列腺癌的臨床IIII期試驗。
2、GnRH靶點介紹
自然界中所有的GnRH十肽都是高度保守序列，長度、氨基末端（pGlu-His-Trp-Ser）和羧基末端（Pro-Gly-NH2）基本一致。GnRH作為下丘腦-垂體-卵巢軸的關鍵因子與性腺功能有密切關係。下丘腦可以周期性向垂體發送脈衝式GnRH信號，而且只有脈衝式的GnRH釋放才能引起促性腺激素的合成和分泌。持續性的GnRH用藥會麻痺腦垂體而抑制LH的釋放[1]。GnRH靶點藥物按作用機制分為GnRH激動劑和GnRH拮抗劑，具體如表1所示。
表1.GnRH激動劑和GnRH拮抗劑作用機制及特點匯總表
來源：藥渡整理
3、治療子宮肌瘤的GnRH靶點上市及在研藥物
表2.作用於GnRH靶點治療子宮肌瘤上市藥物統計表
數據來源：藥渡資料庫
Relugolix是口服非肽類活性的GnRH拮抗劑。在日本開展一項隨機、雙盲、Relugolix對比亮丙瑞林非劣效性臨床III期試驗。主要治療終點即在給藥後6周至12周，月經失血評估總分數低於10的患者病例數比例。Relugolix治療組和亮丙瑞林治療組中出血量明顯減少的患者比例相近（82.2% Vs. 83.1%），試驗結果證明Relugolix非劣效於亮丙瑞林。Relugolix對照安慰劑，能顯著減輕子宮肌瘤引起的疼痛（NRS評分最大值≤1分患者比例，Relugolix組與安慰劑組相比，56.1% Vs. 3.1%）。
該藥主要不良反應包括潮熱、子宮不規則出血、月經過多、頭痛、多汗等。有小於1%患者由於雌激素降低作用出現絕經期抑鬱症。相比於GnRH激動劑均為注射劑，Relugolix為口服片劑，患者用藥方便，作為GnRH拮抗劑不發生「flare-up」效應。具有靈活性，可應用於月經周期的任何階段，具有抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時間短，停藥後垂體功能可迅速恢復等特點，與GnRH激動劑相比優勢顯著。
GnRH激動劑在治療子宮肌瘤中可縮小肌瘤體積及子宮體積，效果顯著。患者治療後痛經、非經期下腹痛和壓迫症狀等均可迅速緩解。治療3個月時子宮體積較前平均縮小約50%，閉經率達到95%以上，90%以上的患者血清雌二醇達到去勢水平[2]。GnRH激動劑相對價格較高，超70%的患者出現低雌激素血症有關症狀，用藥患者提前出現絕經期症狀，如潮熱、出汗、煩躁、失眠、情緒不穩定、性慾減退、關節疼痛及骨質疏鬆等不良反應。
亮丙瑞林更溫和下調下丘腦-垂體-卵巢軸功能，逐漸降低激素水平，與曲普瑞林相比耐受性更好，絕經期症狀發生比例更低[3]。
表3.作用於GnRH靶點治療子宮肌瘤臨床在研藥物統計表
數據來源：藥渡資料庫
Elagolix和Linzagolix均為口服非肽類GnRH拮抗劑，用於改善子宮肌瘤引起的出血過多等均處於臨床III期試驗。2017年7月4日，艾伯維公布Elagolix臨床IIb試驗結果，治療6個月達到主要治療終點，明顯降低重度月經出血量。表明Elagolix顯著減少患有子宮肌瘤患者的嚴重月經出血症狀。兩款藥物均優先子宮內膜異位症引起疼痛申請上市後擴大子宮肌瘤適應症的開發策略。
4、治療子宮內膜異位症的GnRH靶點上市及在研藥物
表4.作用於GnRH靶點治療子宮內膜異位症的上市藥物統計表
數據來源：藥渡資料庫
GnRH靶點藥物可作為治療子宮內膜異位症引起的月經疼痛的二線治療藥物。
GnRH激動劑可下調垂體功能，造成暫時性藥物去勢及體內低雌激素狀態。也可在外周與GnRH激動劑受體結合抑制在位和異位內膜細胞的活性。不良反應主要是低雌激素血症引起的圍絕經期症狀。
2018年7月23日，FDA批准Elagolix用於治療子宮內膜異位症引起的中度至重度疼痛。Elagolix是首個口服非肽類活性GnRH拮抗劑，臨床III期試驗（Elaris EM-I和Elaris EM-II試驗）結果發現該藥能顯著緩解經期每日盆腔疼痛、非經期盆腔疼痛、性交痛等3種類型的子宮內膜異位症相關疼痛且耐受性良好。Elagolix的不良反應與肽類GnRH激動劑和GnRH拮抗劑相似，包括潮熱、頭痛、骨密度影響程度較低等，屬於輕、中度不良反應。
相比於GnRH激動劑，Elagolix具有較高的口服生物利用度，避免了注射引起的疼痛和過敏反應，增加患者依從性。與醋酸甲羥孕酮相比，Elagolix可減少突破性出血的困擾，停藥後患者可立刻恢復月經周期，適合計劃懷孕的女性。
表5.作用於GnRH靶點治療子宮內膜異位症臨床在研藥物統計表
數據來源：藥渡資料庫
2015年11月，Kissei Pharmaceuticals授權ObsEva該藥除亞洲地區的全球開發和商業化權益。藥物由Kissei Pharmaceuticlas提供，雙方平行開發該藥物。Linzagolix的臨床IIb期（EDELWEISS試驗）試驗結果表明，Linzagolix可明顯減少子宮內膜異位症患者的盆腔疼痛達到主要治療終點。2019年5月，ObsEva宣布啟動臨床III期試驗（EDELWEISS 2試驗，NCT03986944）用於評價Linzagolix（75 mg/d或200 mg/d, 治療周期3個月）聯合反向添加方案對比安慰劑治療中度至重度子宮內膜異位症相關疼痛。ObsEva計劃於明年向FDA提交Linzagolix治療子宮內膜異位症的新藥上市申請。
SHR7280是恆瑞開發的1類新藥，該藥為國內首款自主研發的口服非肽類GnRH拮抗劑，其核心化合物中國授權專利應為CN104884457B，為吡唑並嘧啶酮類或吡咯並三嗪酮類衍生物。2018年4月16日獲批臨床，2018年8月30日開展子宮內膜異位症臨床I期試驗。恆瑞在該靶點藥物開發緊跟國際前沿。
5、治療前列腺癌的GnRH靶點上市及在研藥物
表6.作用於GnRH靶點治療前列腺癌的上市藥物統計表
數據來源：藥渡資料庫
前列腺癌是一種雄激素依賴的惡性腫瘤，對於不適合根治性切除患者首選的治療方法是內分泌治療，包括GnRH激動劑和GnRH拮抗劑藥物治療。
GnRH拮抗劑能直接、快速抑制垂體性腺軸，從而抑制腫瘤細胞生長。阿巴瑞克和地加瑞克均為肽類GnRH拮抗劑。阿巴瑞克是首個被美國FDA批准治療前列腺癌的GnRH拮抗劑，由於組胺釋放引起的全身變態過敏感應的嚴重不良反應，該藥物在上市1年後撤市。為提高與GnRH受體結合親和力和生物利用度以及抵禦酶降解的穩定性而延長半衰期，輝凌公司開發了地加瑞克，其具有長效和弱組胺釋放特性，批准治療激素敏感型晚期前列腺癌。
表7.作用於GnRH靶點治療前列腺癌臨床在研藥物統計表
數據來源：藥渡資料庫
目前僅有Relugolix和Ozarelix開發前列腺癌適應症，Ozarelix為第四代肽類GnRH拮抗劑處於II期臨床試驗階段。
除子宮肌瘤、子宮內膜異位症和前列腺癌適應症外，GnRH激動劑還可用於輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕症、多囊卵巢症候群、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌等。GnRH拮抗劑還用於治療輔助生殖、預防促黃體生成素高峰過早出現，控制卵巢刺激，代表性上市藥物如加尼瑞克、西曲瑞克。
6、GnRH靶點上市藥物全球市場
GnRH靶點上市藥物全球市場容量呈現穩步增長的趨勢，2018年GnRH激動劑和拮抗劑全球市場銷售總額達到44億美元，排名前三甲為GnRH激動劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，分別佔市場份額的56.6%、17.2%和12.2%。肽類GnRH拮抗劑上市藥物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克全球市場銷售額維持在1.4-1.5億美元。隨著Elagolix和Relugolix相繼獲批上市且不斷擴展其適應症，GnRH靶點藥物將重新劃分市場格局，口服非肽類GnRH拮抗劑有望搶佔GnRH激動劑的市場份額。
圖4.2018年GnRH靶點藥物全球市場銷售額 （數據來源：IMS資料庫）
7、藥渡觀點
GnRH靶點藥物包括GnRH激動劑、肽類GnRH拮抗劑和口服非肽類GnRH拮抗劑。與GnRH激動劑相比，GnRH拮抗劑不發生「flare-up」效應。具有靈活性，可應用於月經周期的任何階段，抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時間短，停藥後垂體功能可迅速恢復，抑制作用具有劑量依賴性。
口服非肽類GnRH拮抗劑具有口服生物利用度高、避免注射引起的疼痛感和過敏反應，用藥方便，增加了患者依從性，同時避免肽類GnRH拮抗劑引起過敏反應。口服非肽類GnRH拮抗劑是該類靶點開發的熱點和發展趨勢。
目前GnRH靶點藥物主要開發子宮肌瘤、子宮內膜異位症、前列腺癌等適應症，其他可開發的適應症包括輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕症、多囊卵巢症候群、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌、預防促黃體生成素高峰過早出現控制卵巢刺激等。
由於GnRH靶點藥物全球市場容量處於穩步小幅增長趨勢，且GnRH激動劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林為醫生熟知品種，且均開發出長效劑型，較難更改醫生處方習慣。因此，藥廠開發臨床在研品種較少，熱情不高。
隨著Elagolix和Relugolix相繼獲批上市，利用口服片劑的優勢、自身藥物作用機制特點以及與GnRH激動劑相似的療效，有望打破現有市場格局，非肽類GnRH拮抗劑將逐步搶佔GnRH激動劑市場份額。除以上兩款藥物外，Kissei Pharmaceuticals/ObsEve開發的Linzagolix計劃在2020年以子宮內膜異位症向FDA提交上市申請，後續將進一步擴大口服非肽類GnRH拮抗劑市場份額。
恆瑞的SHR7280是國內首款自主研發的口服非肽類GnRH拮抗劑，目前處於臨床I期，開展子宮內膜異位症適應症，緊跟國際前沿。
從總體上分析，GnRH靶點藥物市場銷售仍然以GnRH激動劑為主，如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲譜瑞林，尤其是亮丙瑞林佔據總體市場銷售的半壁江山。隨著口服非肽類GnRH拮抗劑的相繼上市，有望搶佔GnRH激動劑市場份額，打破現有市場格局。
縮略語
GnRH-ant，Gonadotropin-releasing hormonereceptor antagonists,促性腺激素釋放激素受體拮抗劑
LH，Luteinizing hormone，促黃體生成素
FSH，Follicle-stimulating hormone，卵泡刺激素
參考文獻
1. 王汝龍,姚元慶,促性腺激素釋放激素拮抗藥的藥學研究，Chin. J. Clin.Pharmacol., 2019, 35:1221-1224.
2. 子宮肌瘤的診治中國專家共識，中華婦產科雜誌, 2017, 52:793-800.
3. Z.Li, H. Y. Zhu, et al, A randomized study comparing the side effects andhormonal status of triptorelin and leuprorelin following conservativelaparoscopic surgery for ovarian endometriosis in Chinese women., Eur. JObstet. Gynecol Reprod. Biol., 2014, 183:164-168.
4. 子宮內膜異位症的診治指南，中華產科雜誌，2015, 3:161-169.
5. FDA官網
原標題：武田的Relugolix在日本上市，誰還在布局GnRH靶點研發？