在眾多免疫聯合靶向藥物治療方案中，有一種組合的效果力壓群雄，顯示出自己獨特的優勢，在腎癌、肝癌和子宮內膜癌領域先後斬獲三項美國FDA突破性療法認定，且已獲批用於晚期子宮內膜癌的二線治療，它就是帕博利珠單抗（Keytruda）+侖伐替尼（Lenvima）（K+L組合，又稱「可樂」組合）。近日，該組合再登《柳葉刀腫瘤學》雜誌，在胃癌領域大放異彩，DCR達100%，ORR達63%！2020 ASCO會議上也公布了「可樂」組合在肝癌和腎癌領域的臨床數據，肝癌一線治療mOS達22個月；腎癌後線治療ORR達55%，且免疫耐藥患者也可獲益！此外，在今年年初，JCO雜誌也發表了「可樂」組合在6大晚期實體瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期臨床數據，療效顯著！至此，「可樂」組合已在包括肺癌、肝癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、頭頸鱗癌、黑色素瘤、尿路上皮癌在內的8大癌種中顯示出優秀的抗腫瘤活性，未來可期！
胃癌：登頂柳葉刀！「可樂」組合再創佳績，CR為3%，DCR達100%！
6月23日，《柳葉刀·腫瘤學》在線發表了一項關於「K藥+侖伐替尼」在晚期胃癌和食管-胃結合部腺癌患者中療效和安全性的II期臨床試驗的研究結果：DCR達100%，ORR為69%，CR為3%，且安全可控，晚期胃癌患者即將迎來新的聯合療法！
研究設計
EPOC研究是一項開放標籤的單臂Ⅱ期試驗，入組29例初治或者既往接受過一線治療的復發或轉移性胃/GEJ腺癌患者，其中2名患者為dMMR型腫瘤，27名患者為pMMR型腫瘤；所有患者的中位TMB為10Mut/Mb；34%的患者PD-L1 CPS
研究結果
根據RECIST標準，所有患者的ORR為69%，其中CR為3%，PR為66%；pMMR患者的ORR為70%。根據irRECIST標準，ORR為69%（95% CI，49%~85%）。DCR為100%（95% CI，88~100%）。「可樂」組合治療胃癌患者的mPFS為7.1個月（95% CI 5.4–13.7），mOS尚未達到NR（95% CI 11.8~NR）
不良反應：48％的患者發生3級不良事件，最常見的是高血壓（38％）、蛋白尿（17％）和血小板計數減少（7％）；未發現4或5級與治療相關的不良事件。
亞組分析
1.PD-L1 CPS≥10 vs CPS≥1 vs CPS＜1的患者的ORR分別為100％ vs 84％ vs 40％；
2.高TMB（≥10）vs 低TMB的患者的ORR分別為82％ vs 60％。
3. PD-L1 CPS≥1 vs CPS＜1的患者的mPFS分別為9.1個月 vs 5.9個月；
4.高TMB（≥10）的患者與低TMB的患者的mPFS分別為9.8個月和9.5個月，差異有統計學意義。
綜上所述，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗在晚期胃癌患者中具有良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性。在這些結果的基礎上，計劃進行一項驗證性隨機研究，期待後續能再度傳來好消息！
肝癌：一線治療總生存期長達22個月，已獲得突破性療法認定！
在2020 ASCO的壁報討論中，也更新了「可樂」組合一線治療肝癌的臨床數據，中位OS達22個月，毫無疑問地證實了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療晚期肝癌的優異療效。
研究設計
KEYNOTE-524/Study 116試驗是一項開放、單臂的Ib期臨床研究。患者接受每3周一次靜脈輸注200mg劑量帕博利珠單抗，同時每日一次口服侖伐替尼(根據基線體重：
研究結果
所有患者的ORR為46% (95% CI ,36~56.3) ，CR達11%；mPFS為9.3個月(95% CI, 7.1~9.7)；mOS為22.0個月(95% CI ,20.4~NE)；≥3級不良反應發生率為67%；≥4級不良反應發生率為4%，最常見的3級TRAE是高血壓(17%）。
此次ASCO更新數據顯示，腫瘤緩解率達到了46%，CR佔比11%，總生存期（OS）更是長達22個月之久！但因為是單臂研究，缺少對照，該治療方案究竟能帶來多大的生存獲益還有待於Ⅲ期研究的證實，目前Ⅲ期臨床試驗正在開展中。
腎癌：後線治療ORR達55%！PD-1/PD-L1耐藥患者也可獲益！
2018年，FDA就已授予「可樂」組合在腎癌領域的突破性療法認定！而在今年的ASCO會議上，除了更新「可樂」組合一線治療肝癌的最新數據外，也公布了該組合後線治療腎透明細胞癌患者的臨床數據，療效驚豔！
研究設計
此次ASCO更新了來自KEYNOTE-146/Study 111研究II期部分腎細胞癌隊列的結果。共入組了104名轉移性透明細胞腎細胞癌患者，58%的患者先前已經接受過2種以上療法，包括PD-1/PD-L1療法、PD-1/PD-L1聯合其他抗血管藥治療，屬於PD-1/PD-L1耐藥患者。所有患者接受每3周一次靜脈輸注200mg劑量帕博利珠單抗，同時每日一次口服侖伐替尼20mg。研究的主要終點是研究者根據irRECIST標準評估的治療第24周的ORR。
研究結果
第24周時的ORR為51%(95%CI:41-61)；總體ORR為55%，PR為55%；mDOR為12個月(95%CI:9-18)，mPFS達到11.7個月(95%CI:9.4-17.7)，12個月PFS率為45%(95%CI:32-57)；mOS尚未達到(95%CI:16.7-NR)，12個月OS率為77%(95%CI:67-85)。
研究結果表明，即便是對於PD-1/L1耐藥的腎癌患者，「可樂」組合依然能達到55%的有效率，並且中位反應持續時間(DOR)達到了12個月，臨床表現優異，為PD-1/L1耐藥患者提供了新的解決思路。
子宮內膜癌：二線治療CR達10.6%！成「可樂」組合首個獲批適應症
2019年9月，「可樂」組合獲FDA批准用於治療系統治療後疾病進展不適合手術或放療的且不伴有微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的晚期子宮內膜癌患者。該批准是基於單臂II期KEYNOTE-146/Study 111的臨床試驗結果。
研究設計
這是一項單臂、多中心、開放標籤、多隊列的試驗，納入94例非MSI-H或dMMR子宮內膜癌腫瘤患者，這些患者每天口服20mg侖伐替尼，每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗。主要研究終點為客觀緩解率（ORR）和持續反應時間（DoR)。
研究結果
ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者達到CR，26例（27.7％）患者達到PR
mDoR：未達到，69％（n = 25）的患者DoR≥6個月。
早在2019年3月，柳葉刀子刊《The Lancet Oncology》就刊登了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療晚期子宮內膜癌的中期試驗分析。研究招募了54例相關患者，其中53例納入分析。中位隨訪時間為13.3個月，患者的中位PFS達到7.4個月；第24周時有21例（39.6%）患者獲得客觀應答，其中1例患者病情得到完全緩解，20例患者病情部分緩解。
由此可見，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療晚期復發性子宮內膜癌效果明顯，並且此次獲批讓不伴有微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的子宮內膜癌患者在疾病復發時有藥可醫！
JCO重磅發文，「可樂」組合閃耀6大癌種，勢不可擋！
今年年初，JCO雜誌發表了帕博利珠單抗+侖伐替尼治療實體瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究結果。
研究設計
這項Ib/II期多中心研究為劑量探索及劑量擴增試驗。1b期研究得出的推薦劑量為侖伐替尼20mg/天，帕博利珠單抗200mg/3周一次。II期研究的主要終點為24周的ORR。共納入了137例晚期實體瘤患者，包括30例腎癌、23例子宮內膜癌、22例頭頸鱗癌、21例黑色素瘤、21例非小細胞肺癌及20例尿路上皮癌患者，大部分患者（75%）既往都接受過系統治療。
研究結果
結果顯示，該組合在各個癌種的療效都非常不錯，ORR（客觀緩解率）至少在25%以上，最高達到了70%。DCR（疾病控制率）也都能控制在70%之上。此外，中位DOR（緩解持續時間）都在8.2個月以上，部分組別仍未達到。
非小細胞肺癌：
總ORR為33%，24周的ORR也是33%，其中有1例完全緩解（CR）。DCR為80%。中位DOR為10.9個月，中位PFS（無進展生存期）為5.9個月。截至數據分析，仍有29%患者在接受該方案治療。對於晚期NSCLC，無驅動基因突變下ORR超過30%已經算是不錯的療效，畢竟PD1單藥在總人群的ORR也不到20%。
腎癌：
總ORR達到70%，24周的ORR為63%。DCR達到97%。中位DOR為20個月，中位PFS為19.8個月。截至數據分析，仍有30%患者在接受該方案治療。
子宮內膜癌：
總ORR為52%，24周的ORR為52%，其中兩例達到CR。DCR為96%。中位DOR未達到。中位PFS為9.7個月。
頭頸鱗癌：
總ORR為46%，24周的ORR為36%。DCR為91%。中位DOR為8.2個月。中位PFS為4.7個月。
黑色素瘤：
總ORR為48%，與24周ORR相同。DCR為81%。中位DOR為12.5個月，中位PFS為5.5個月。
尿路上皮癌：
總ORR與24周ORR一樣，都是25%。DCR為70%。中位DOR未達到。中位PFS為5.4個月。
綜上所述，「可樂」組合不僅療效猛，能跨癌種使用，更重要的是還做到了去化療，為眾多腫瘤患者帶來新希望。
真實案例：「可樂」組合聯合治療晚期肝癌，腫瘤完全緩解
一例中晚期肝癌伴肝硬化（Child-Push B）的患者，在接受肝動脈栓塞，並且使用恩替卡韋進行抗病毒治療後疾病進展，由於索拉非尼僅推薦給肝功能為Child-Pugh A級的患者，所以患者未使用索拉非尼。基於KEYNOTE-224試驗結果，患者在2018年2月8日開始使用100mg(2mg/kg，q3w)的帕博利珠單抗，耐受性良好。CT顯示肝臟病變和肝門外淋巴結轉移。經過一個周期的帕博利珠單抗治療後，患者的AFP值從給藥前47739.14ng/ml增加到55107.82ng/ml。由於患者臨床狀態穩定推測可能出現假進展，醫生建議病人繼續治療。然而，患者非常擔心疾病進展，2018從3月10日起，開始每日服用8mg的侖伐替尼聯合先前的帕博利珠單抗。但因不良反應，侖伐替尼劑量調整至4mg。
在4、8、12個周期的聯合治療後，2018.06.12影像學評估顯示肝臟病變顯著減小，隨後2018.08.22的CT掃描也顯示腫瘤進一步縮小。最終在2018年11月12日，根據腫瘤評估標準（mRECIST），疾病完全緩解（CR），甲胎蛋白也降至正常範圍。他繼續接受治療，每兩個月進行一次掃描，至該文投稿前今沒有復發的跡象。PFS為19個月，自肝癌確診以來已經有22個月。
可樂組合減量不減效，完全緩解！為晚期肝癌患者創造奇蹟
小結
隨著精準治療的不斷研究和發展，腫瘤的治療方向從免疫或靶向單藥治療轉向聯合治療，研究比較多的就屬靶向聯合免疫治療了。而在靶向免疫聯合治療領域，基於帕博利珠單抗+侖伐替尼在上述八大癌種中的臨床數據，我們可以毫不誇張地說，目前，腫瘤領域首屈一指的靶免聯合方案非「可樂」組合莫屬！雖然在某些癌種中的研究尚處在初期，但是相信這一組合在實體瘤中的後續研究不會讓我們失望的！
參考文獻：
1.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol; Advance online publication 23 June 2020.
2.2020 ASCO
3.FDA takes first action under new international collaboration with Australia and Canada designed to provide a framework for concurrent review of cancer therapies, approving treatment for patients with endometrial carcinoma. FDA. Published September 17, 2019. https://bit.ly/2kqmAGq. Accessed September 17, 2019.
4.MakkerV,RascoD,VogelzangNJ,etal.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2019;20:711-718.DOI:10.1016/S1470-2045(19)30020-8
5.Matthew H. Taylor et al. Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol 2020