JEM:中科院闡明CCP6蛋白調控血液巨核細胞譜系發育機制

2020-12-04 生物谷

2014年10月22日訊 /生物谷BIOON/ --2014年10月20日，《Journal of Experimental Medicine》在線發表了中科院生物物理所範祖森和田勇等人題為「Cytosolic carboxypeptidase CCP6 is required for megakaryopoiesis through modulating Mad2 polyglutamylation 」的研究結果，這一工作首次探明了胞內羧肽酶CCP6及其調控的Mad2蛋白的多聚穀氨酸化修飾對造血譜系發育中骨髓巨核細胞成熟具有的調控作用。

眾所周知，血液是維持機體生理功能重要的組成部分。但是，血液細胞譜系建立的機制到現在仍未完全揭示。骨髓巨核細胞是血小板發育的前體細胞，關於骨髓巨核細胞生成、發育及成熟分化的分子機制目前闡釋的並不清楚。範祖森與田勇等人利用基因敲除小鼠模型系統探討了羧肽酶CCP6蛋白對骨髓巨核細胞定向發育調控的分子機制。研究發現，胞內羧肽酶CCP6的基因敲除小鼠體內血小板增多、功能異常、骨髓巨核細胞增生，脾內也出現明顯的巨核細胞增生灶。CCP缺陷小鼠巨核細胞在超微結構觀察中呈現明顯的不成熟特徵，DNA倍性低，成熟障礙。通過Pulldown及質譜分析鑑定了有絲分裂紡錘絲檢查點蛋白Mad2可以與CCP6相互作用。CCP6的基因敲除使Mad2蛋白的多聚穀氨酸化修飾程度增加。研究鑑定了巨核細胞中，調控添加多聚穀氨酸化酶TTLL4及TTLL6高表達，在體外重組的穀氨酸化修飾體系中，TTLL4/6可以為Mad2加穀氨酸化修飾，CCP6可以去除Mad2蛋白的穀氨酸化修飾。進一步鑑定了Mad2蛋白發生穀氨酸化修飾的位點，通過移植實驗研究觀察到TTLL6及Mad2的穀氨酸化修飾調控了巨核細胞體內發育成熟過程。研究人員同時還發現，穀氨酸化修飾的Mad2結合Aurora B激酶的能力增強，CCP6的基因敲除促使Aurora B的磷酸化水平增強、活性提高。研究結果表明，機體內CCP6和TTLL6通過調節Mad2的穀氨酸化修飾，調控了巨核細胞的成熟以及血小板的產生。這一研究成果為揭示血小板的產生機制提供了重要的實驗依據，為血小板的再生醫學研究提供了重要的理論基礎。（生物谷Bioon.com）

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生物谷推薦的英文摘要：

JEM   DOI:10.1084/jem.20141123

Cytosolic carboxypeptidase CCP6 is required for megakaryopoiesis by modulating Mad2 polyglutamylation

Buqing Ye,Chong Li,Zhao Yang,Yanying Wang, Junfeng Hao,Li Wang,Yi Li,Ying Du,Lu Hao,Benyu Liu,Shuo Wang,Pengyan Xia,Guanling Huang,Lei Sun,Yong Tian,and Zusen Fan

Bone marrow progenitor cells develop into mature megakaryocytes (MKs) to produce platelets for hemostasis and other physiological functions. However, the molecular mechanisms underlying megakaryopoiesis are not completely defined. We show that cytosolic carboxypeptidase (CCP) 6 deficiency in mice causes enlarged spleens and increased platelet counts with underdeveloped MKs and dysfunctional platelets. The prominent phenotypes of CCP6  deficiency are different from those of CCP-deficient mice. We found that CCP6 and tubulin tyrosine ligase-like family (TTLL) members TTLL4 and TTLL6 are highly expressed in MKs. We identify Mad2 (mitotic arrest deficient 2) as a novel substrate for CCP6 and not CCP. Mad2 can be polyglutamylated by TTLL4 and TTLL6 to modulate the maturation of MKs. CCP6 deficiency causes hyperglutamylation of Mad2 to promote activation of Aurora B, leading to suppression of MK maturation. We reveal that Mad2 polyglutamylation plays a critical role in the regulation of megakaryopoiesis.

 

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