1999年WHO將特殊類型糖尿病按病因學分為八大類，線粒體基因突變糖尿病屬於第一類即"胰島β細胞功能的基因缺陷"。在明確為基因突變導致的特殊類型糖尿病中，線粒體糖尿病雖然發病率不高，但已是最常見的類型，不像青少年的成人起病型糖尿病（MODY）和A型胰島素抵抗等那麼罕見，而且種族差異較小，比較容易診斷。
一、概述
線粒體糖尿病並非國際通用的學術名詞，正式稱謂應為母系遺傳的糖尿病伴耳聾（MIDD）。MIDD可追溯到1976年，Kressmann報導了一個家系：連續4代共13人罹患糖尿病與耳聾，這些患者耳聾均為首發症狀，發病於20~30歲，呈雙側急進性感音喪失，30多歲出現糖尿病，並在起病後立即或很快需要使用胰島素治療。
1992年，國際上3個小組又各自報導了一個糖尿病伴發耳聾的家系，並且發現了母系遺傳的規律。其中兩個小組證實他們報導的家系是由於線粒體DNA上MTTL1基因3243A>G的點突變，而另一個小組則發現是因為線粒體DNA上長片段（10.4 kb）的缺失。由於分子病因診斷的確定，這種新的特殊類型糖尿病開始引起關注。一般認為，糖尿病中1%是由於線粒體DNA缺陷造成，而所有的線粒體DNA缺陷中85%為3243A>G。
二、臨床特徵
1.糖尿病：
m.3243A>G的攜帶者中糖尿病的發病率估計超過85%，糖尿病的表現一般類似2型糖尿病（T2DM），因此該病亦有學者曾命名為"T2DM伴耳聾"。但其中也有20%的患者急性起病，甚至約8%的患者以酮症酸中毒起病。病因為β細胞功能缺陷，胰島素敏感性一般均正常。發病年齡為11~68歲，但多數中青年起病。除了T2DM的一些臨床表現外，該病尚可出現以下臨床特徵。
2.耳聾：
超過75%的m.3243A>G糖尿病患者罹患感覺神經性聽力喪失。拋開糖尿病不談，在遺傳性感覺神經性耳聾的患者中7.4%歸因於m.3243A>G突變。MIDD中耳聾的發生常先於糖尿病，這實際上給MIDD的診斷帶來一些便利。男性患者聽力喪失的程度及進展常超過女性。
3.眼病：
黃斑營養不良同樣是MIDD一個特徵性的表現。有研究表明，其在MIDD中的發生率高達86%。目前眼病已成為MIDD的研究熱點，有學者甚至將黃斑病變列入MIDD的診斷標準，將其與聽力損傷和糖代謝異常並列。
4.腦病：
中樞神經系統的病變是MELAS的特徵性改變，年輕的MIDD患者若出現卒中，要警惕合併MELAS的可能。已有研究表明，45歲以下的卒中患者中m.3243A>G佔比1%，枕葉腦梗則佔比6%。這些卒中的m.3243A>G患者有75%伴隨糖尿病和耳聾。即使沒有MELAS的典型表現，半數以上的MIDD患者頭顱CT或MRI掃描呈異常表現。
5.肌病：
線粒體肌病一般表現為運動後痙攣或虛弱，有報導43%的MIDD患者伴有肌病，病理見紅肌纖維紊亂，運動試驗顯示患者的最大攝氧率降低，而血乳酸峰值增加，說明線粒體氧化磷酸化功能的減退。
6.心臟病：
與相同性別、年齡和病程的其他糖尿病患者相比，在沒有高血壓的情況下，MIDD患者左心室肥厚的機率增加4倍，心臟自主神經病變的發生率亦明顯增高，表現為心率變異度降低。MIDD患者在沒有冠心病的情況下，卻依然會發生心肌梗死。某些被診斷為特發性心肌病的患者後來證實為m.3243A>G突變。
7.腎病：
MIDD患者易於發生終末期腎病，患者在疾病早期就可能出現蛋白尿，腎活檢揭示最常見的病變為局部節段性腎小球硬化，腎臟病變甚至可能發生在糖尿病和耳聾之前成為m.3243A>G突變唯一的臨床表現。一些患者因為伴發耳聾而被誤診為Alport症候群。
8.胃腸道病變：
MIDD患者常會罹患便秘及假性腸梗阻，並有餐後噁心嘔吐，這些患者會在腸壁或胃壁黏膜上檢出高水平的m.3243A>G突變，電鏡也發現在小腸平滑肌細胞內見到腫脹的線粒體，說明胃腸道表現源於平滑肌異常而非糖尿病患者常見的植物神經病變。
9.其他：
MIDD另外一個特點為身材矮小，體質指數（BMI）常低於20.0 kg/m2。低BMI與胰島素缺乏及線粒體疾病的嚴重程度相關聯，原因為肌肉和脂肪組織的減少。
三、基因檢測
一個細胞可能含有數千個線粒體，一個線粒體內又包含數個DNA，而線粒體基因突變僅存在於部分細胞部分線粒體的部分DNA中，因此基因突變的DNA與野生型DNA會共存於同一個細胞中，這叫做雜胞質性。
雜胞質性在機體不同組織的不同細胞中也有不同，MIDD患者血中m.3243A>G突變的比例一般在1%~40%，而白細胞通常含有體內最低的雜胞質性，因此個別MIDD患者血細胞的基因檢測是陰性的。其他樣本如尿液和漱口水均有比白細胞更高的雜胞質性而應被用於MIDD的突變檢測。
目前最常用的實驗室檢測手段為對突變的片段進行擴增，然後用限制性內切酶酶切，溴化乙錠染色。這種限制性片段長度多態性（RFLP）分析在m.3243A>G佔雜胞質性比例為5%~10%時可見微弱的條帶，更低的比例則無法檢出。
目前科研中還應用肽核酸結合等新方法在對突變mtDNA等位基因特異性擴增的同時抑制野生型mtDNA的擴增，甚至可以檢出低於0.1%的突變。
值得注意的是，MIDD患者白細胞中m.3243A> G的雜胞質性隨年齡的增長而降低，平均每年下降約1.4%，而肌肉等其他組織卻有穩定的突變率甚至突變率會逐漸增加。原因在於白細胞更新率極高，而肌肉等組織細胞更新率低甚至不再分裂增殖，突變會保留下來。白細胞線粒體DNA突變逐年遞減的特性給臨床醫師一個很大的警示，即要儘早讓疑似患者做基因檢測，這樣才能保證最大的檢出率。
血樣雜胞質性的水平與糖尿病的起病及嚴重程度並無關聯，但與耳聾有一定的相關性，突變率越高，聽力損傷發生得越早也越嚴重，當然，肌肉雜胞質性的水平與耳聾相關性更強，但肌肉活檢難以在臨床工作中開展。
另外，臨床醫師還應認識到，超過85%的MIDD歸因於m.3243A>G突變，尚有十餘種其他類型的點突變會發生於tRNA上，其他線粒體DNA上的基因如ND1等也可能發生突變。
四、母系遺傳
由於精子內的線粒體在進入卵子時會被破壞，因此僅有母親的線粒體DNA會傳遞給下一代，但因為每個後代雜胞質性的不同，並非所有後代的血樣都能檢測出m.3243A>G突變。極偶然的情況下，新突變發生於卵細胞或胚胎發育的早期階段，這樣突變僅存於下一代的這位患者本人，母系的其他成員均無病變。若儘早進行基因檢測，可通過優生優育指導，阻斷此病在子代的延續。
五、治療
由於二甲雙胍被各類指南推薦為T2DM治療的一線用藥，因此在MIDD患者未被明確診斷之前，易被誤診為T2DM而予以二甲雙胍治療，且事實上這樣的病案已在病例報導中多次出現。
國際上已有多個小組研究發現，二甲雙胍可通過抑制線粒體電子傳遞鏈複合物Ⅰ的功能而抑制肝糖輸出。雖然迄今尚無MIDD患者服用二甲雙胍後乳酸酸中毒的報導，但MIDD的病理生理機制在於胰島β細胞功能的缺陷，而非胰島素抵抗，從理論上用二甲雙胍治療是不合適的，會進一步降低線粒體功能。
另外，小檗鹼即黃連素在臨床實踐中也被用於降血糖，而筆者及其他學者的工作證明，小檗鹼也是通過抑制線粒體複合物Ⅰ的功能而刺激糖代謝，因此小檗鹼同樣不應被用於MIDD的治療。患者在診斷為MIDD後，應儘早使用胰島素治療。
為了延緩耳聾的發生，應避免使用耳毒性藥物如氨基糖苷類抗生素，也要避免過度噪音對聽力的損傷，患兒應及時檢查聽力，必要時早期使用輔助聽力設備。
輔酶Q10是線粒體呼吸鏈上的電子載體，服用輔酶Q10理論上可改善MIDD患者的線粒體功能缺陷。一些小規模的研究顯示，輔酶Q10能夠延緩糖尿病和聽力喪失的進程。然而作為目前唯一對因治療的藥物，輔酶Q10尚缺乏隨機雙盲對照研究證明其對MIDD的確切療效。
六、展望
由於白細胞含有人體最低的線粒體DNA雜胞質性，因此採用其他樣本如尿沉渣或口腔黏膜脫落細胞檢測m.3243A>G是未來臨床實踐的方向，可增加檢出率並提供雜胞質性的比例等信息。在治療上，輔酶Q10對線粒體疾病的療效還需要更多循證醫學的證據。
來源：中華糖尿病雜誌,2017,9( 6 ): 342-345.
註：
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